Az Egészségügyi Világszervezet szerint a stressz mára világméretű járvánnyá dagadt. A Globális Stressz Szervezet statisztikái azt mutatják, hogy az Egyesült Államokban a felnőttek 75 százaléka közepes vagy komoly stresszről számolt be az életében, a munkahelyi stressz pedig egyre csak növekszik: 10-ből 6 alkalmazott számol be arról, hogy egyre rosszabb a helyzet, a legnagyobb baj pedig, úgy tűnik, Kínában van. A 2017-es Nagy Egészségteszt kitöltőinek 61 százalékát éri stressz minden nap, itthon a 20-29 éves korosztály a legveszélyeztetettebb.
Nemcsak a mindennapi, de a hosszú távú stressz is komoly probléma: a poszttraumásstressz-zavar például csak 1980-ban került bele a hivatalosan is elismert mentális problémák közé, a WHO 2017-ben kimutatta, hogy a traumatikus esetek utórengései sokkal tovább megmaradhatnak, mint korábban gondolták. Nemcsak a gyakran emlegetett háborús veteránok szenvedhetnek a PTSD-től: a fent említett kutatás kimutatta, hogy a legnagyobb arányban a nemi erőszak (13,1%), más szexuális erőszak (15,1%), valamint szerettünk hirtelen halála (11,6%) okozhat poszttraumásstressz-szindrómát.
A Semmelweis Egyetem Kísérletes Neuroanatómiai és Fejlődésbiológiai Csoportjának vezetője, Dr. Alpár Alán és csapata a Nemzeti Agykutatási Program (NAP) keretein belül egy teljesen új stresszmechanizmusra bukkant, ami kifejezetten a stresszhatás hosszú távú következményeit magyarázhatja meg.
Eddig ugyanis két fő agyi stresszmechanizmust ismertünk, mindkettő elindításáért a hipotalamuszban található idegsejtek jól körülírható csoportja a felelős, és mindkettő viszonylag gyorsan zajlik le az agyban, majd a test többi részében. Az egyik folyamat egy hormonális út, mely végső soron a véráramon keresztül a mellékveséből szabadít fel hormonokat a stresszhatást követően másodperceken belül. A másik, idegi út még gyorsabb, mely során közvetlen idegi összeköttetés alakul ki a viselkedésünket döntően kialakító úgynevezett prefrontális kéreg felé a másodperc törtrésze alatt.
A Semmelweis Egyetem kutatói viszont megállapították: ugyanezen idegsejtek egy harmadik úton is képesek stresszreakciót kiváltani, ennek hatása pedig jóval később jelentkezik és tartós.
A mechanizmus során az idegrendszer fejlődésében, karbantartásában is fontos szerepet játszó molekula, a szép hosszú nevű ciliaris neurotrofikus faktor (CNTF) az agyvízben keringve kerül le a stresszközponthoz. Mivel az agyvízzel terjedő mechanizmusról van szó, ez sokkal lassabb, mint a véráramon keresztül zajló folyamat; hiszen ebben a közegben lassabban hígul fel az anyag, ezért hosszan tudja kifejteni a hatását. Az agyvízben lévő molekulák pedig szüntelenül bombázzák a stresszközpont idegsejtjeit, amik a prefrontális kérget tartják folyamatosan éberen, aminek következtében egy éberebb, magasabb reakciókészségű idegrendszeri állapot alakul ki.
Dr. Alpár Alán részletesebben is bevezetett minket a kutatás módszertanába, és elmagyarázta, pontosan miért is olyan fontos a stresszmechanizmus harmadik fajtájának felkutatása.
Végig tudna vezetni röviden azon, hogyan zajlott maga a kutatás?
Amikor 2013-ban hazajöttem Stockholmból, kopogtatott az ajtómon egy harmadéves orvostanhallgató, Zahola Péter, akivel együtt indítottuk a kutatást, méghozzá olyan területeken, amik nekem nagyrészt ismeretlenek voltak. Az alapvető feltevésünk onnan indult ki, hogy Stockholmban, egy teljesen más problémakörben, egy kalcium kötőfehérje szerepét vizsgáltam. A kalcium kötőfehérjék nagyon fontosak, mert a sejt aktiválódása során bizonyos jelátviteli folyamatokat irányítanak, befolyásolják a sejt válaszkészségét. Ezeket a kötőfehérjéket vizsgáltuk meg egy olyan agyi területen, ami a kérgi működésért volt felelős, aztán a szaglórendszerben játszott szerepét vizsgáltuk, majd az Alzheimer-kórral kapcsolatban is kutattuk.
Nekem már külföldön azon járt az eszem, hogy meg kellene vizsgálnunk, előfordul-e ez a molekula, és ha igen, hol az agytörzsben, amiben legősibb szabályozó központjaink találhatók. Ott van az agytörzsi stressztengely is, de a légzést, keringést szabályozó folyamatok is innen indulnak. Elkezdtük az agytörzs területén a hagyományos immunhisztokémiai feldolgozást, és feltűnt, hogy ez a kalcium kötőfehérje, amit vizsgálni akartunk, a stresszközpontokban található meg. Vizsgálni kezdtük, mi lehet itt a szerepe, és azt találtuk, hogy belenyúl azoknak az enzimatikus lépéseknek a szabályozásába, amelyek a stresszhormon szintéziséért felelősek.
Tehát nem úgy nézett ki az egész, hogy volt egy feltevésük, amit bizonyítani akartak, hanem mentek, amerre érdekes információkat találtak.
Így van. Amikor észrevettük, hogy a stresszközponthoz kapcsolódunk, onnantól kezdve már beállt az irány, és tudtuk, hogy akkor ez valószínűleg stresszel kapcsolatos folyamat lesz. Korábban is sejtettük, de amikor már a biokémiai eredmények is megvoltak, nagyjából másfél évvel az indulás után, akkor látszott igazán, hogy ezt az irányt érdemes követnünk. Érdekes eredmények születtek, melyeket megmutattam kollégáimnak, a Bécsi Egyetemen dolgozó Harkány Tibor professzornak, Horváth Tamás professzornak a Yale Egyetemen és Tomas Hökfelt tanár úrnak Stockholmban. Közös további ötleteink alapján született így egy olyan munka, amiből a budapesti és a bécsi labor egyenlő mértékben osztozva kihozott egy olyan eredményt, amit a világ egyik vezető lapjában tudtunk közölni.
Hányan dolgoztak körülbelül ezen a kutatáson?
Egy ilyen projekt több részből épül föl: vannak, akik tervezik a kísérleteket, vannak, akik végrehajtják őket, és vannak olyan kísérleti részek, amelyek az egész munkának az 1-2 százalékát teszik ki, de az nélkülözhetetlenül fontos. Ha ebből az 1-2 százalékos kísérletből kell, mondjuk, tíz, akkor pillanatok alatt 25-en vagyunk a kéziraton. 7-8 ember munkája volt kiemelkedő mennyiségű és meghatározó.
Elmondaná pontosan, hogy mit találtak a kutatásban, és hogyan?
A stresszt Dr. Selye János úgy fogalmazta meg, hogy egy nem specifikus ingerre adott nem specifikus válasz. Tehát igazából mindegy, hogy mi az, ami kibillent minket abból az állapotunkból, amit ekvilibriumnak hívunk, a szervezet ugyanúgy fog válaszolni. A kiváltó ok más lehet, de a válasz ugyanaz. Dr. Selye János leírta azt a választ, amin keresztül az idegsejtek kiválasztanak egy specifikus anyagot, ez bekerül a vérpályába, innen az agyalapi mirigybe, ahol szintén kiválasztódik egy anyag, ami bekerül a vérpályába és lemegy a mellékveséig, ez a klasszikus stressztengely. Ez másodpercek időtartama alatt megy végbe, ez az, amit érzünk, ha valami stressz ér.
Ilyenkor indul be a küzdj vagy menekülj ösztön?
Pontosan. A szervezetnek el kell döntenie, hogy mit fog csinálni, a veszéllyel szembenéz, vagy elfordul és elmenekül. Az ezt kiváltó a legjellemzőbb stresszútvonal. Aztán van a stressznek egy olyan válaszreakciója, ami rendkívül gyors, a direkt idegi utak milliszekundumok alatt zajlanak le. Ami viszont minket érdekelt, az a stressznek azon komponense, ami később indul el, és jóval eltolódik. Akkor jutott eszünkbe, hogy erre kell irányítani a dolgot, amikor a kutatásainkban észrevettünk az agyvízben egy olyan anyagot, ami aktiválja az agytörzsi stresszközpontot. Ha az agyvízről beszélünk, akkor feltételezzük, hogy ez egy lassabb folyamat, a benne lévő molekulák is lassabban hígulnak ki. Azt sikerült bebizonyítani, hogy ez a stresszmechanizmus jóval később kapcsol be, öt-tíz perces késéssel, és két-három óra után is megvan még a reakció.
Tehát ha egy olyan szituációba kerülünk, ami stresszt vált ki belőlünk, annak van egy nagyon gyors szakasza, de egy hosszabb is, hiszen másfél-két óra után még mindig megvan az az idegi állapot, amely során fel vagyunk készülve arra, hogy még reagálnunk kell valamire.
A tudomány tudott róla eddig, hogy van ilyen, csak nem tudtuk megmagyarázni a hatásmechanizmusát, vagy ez egy teljesen új információ?
Az, hogy a stressz hosszabb ideig is fennáll, ismert tény volt, de az, hogy agyvízen keresztül terjedő stresszmechanizmus lenne, teljesen új dolog.
Ugyanez a folyamat okozza a hetekkel, hónapokkal későbbi stresszhatást is?
Lehetséges, hogy elindíthat egy ilyen folyamatot, vagy befolyásolja azt; érdemes vizsgálni, mert nagyon fontos téma, magunk is tervezünk ilyen vizsgálatokat. Az viszont már önmagában nagyon nagy lépés, hogy egy olyan mechanizmust tudtunk megfogni, ami perceken túl mutat. Én ezt érzem igazán nagy lépésnek.
A stressz alapvetően számunkra az evolúció során hasznos dolog volt, és bizonyos szintig az még most is. Hogyan jutottunk el odáig, hogy egy ilyen előnyös reakcióból népegészségügyi probléma lett?
Nem minden stressz egyforma: létezik stressz és distress, vagyis az a stressz, ami jó, és az, ami nem jó az emberi szervezet számára. Evolúciós szempontból persze a stressz nagyon hasznos, hiszen olyan állapotba kerülünk a hatására, amelyben fel kell mérnünk, hogy felvesszük-e a harcot, vagy elmenekülünk, ha nincs meg ez az állapot, akkor megesz minket az oroszlán. Az, hogy önmagában a stressz hasznos, talán az állatvilágban sem igaz, ott is nyilvánvalóan azok az egyedek, amelyek nem dominánsak, rosszul érzik magukat, kipusztulnak. De az evolúció ezzel nem törődik, csak azzal, hogy a legjobb maradjon fenn.
A felgyorsult életvitelünk kétségtelenül nem segít a helyzeten.
Mennyire számít ez? Sokkal stresszesebbek vagyunk, mint az elődeink ebben a, közhellyel élve, rohanó világban?
Bár nem vagyok kifejezetten stresszkutató, sem társadalomtudós, laikusként tudom azt mondani, hogy igen. Ha azt a 19. századi életet vesszük, ahol a családok polcán ott volt a regény, mint műfaj, és belegondolunk, hogy kinek van ma ideje esténként 50-60 oldalakat elolvasni, látjuk a különbséget. Régen ez teljesen természetes volt. Ez már önmagában visszatükrözi azt, hogy a világ nagyon felgyorsult, és rengeteg impulzus ér minket. Úgy érzem, hogy amit csinálunk, az egy nagyon aktuális téma, pontosan ezért.
A felfedezésük a gyógyszeriparnak is egy újabb utat mutathat a stressz elleni kezelésekhez. Milyen termékek vannak most a piacon? Van olyan, ami nem tüneti kezelést nyújt csak?
A stressz kiváltotta hangulati betegségekre többféle gyógyszer létezik, különböző hatásmechanizmusokkal. Vannak olyan célpontok, amelyek a központi idegrendszer működését befolyásolják, markáns hatásokat képesek kiváltani. Másik megközelítés, amikor a gyógyítás központjába a viselkedésterápiát helyezzük, és kerüljük, hogy kémiailag megváltoztassuk az agyi működést. A tüneti kezelés helyett mindenesetre az lenne kívánatos, hogy a dolgok visszatérjenek a saját medrükbe, az az egészséges életmód. Ez sajnos nem mindig lehetséges.
Ehhez kellene, hogy megtalálják a pontos mechanizmust, ami kiváltja ezeket a tüneteket?
A mi esetünkben annyit tettünk, hogy megtaláltuk ezt a molekulát, tudjuk, pontosan honnan jön, tudjuk, mi az útja a mi mechanizmusunkban, tudjuk, hova kötődik be, és ez milyen jelátviteli úton milyen sejteket aktivál, amelyek egy másik kérgi területen pontosan mit csinálnak. Ez több hatáspontot jelent. Buktatók ott vannak, hogy ennek a molekulának a funkcióját leírták már táplálékfelvételben, idegi differenciálódásban, több más funkcióban is.
Amint úgy tudnak majd belenyúlni, hogy nagyon célzottan meg tudják mondani a támadáspontokat, tehát a bizonyos sejteket, bizonyos területen, bizonyos időtartamra, bizonyos körülmények között manipulálják csak, akkor jól működhet egy gyógyszer.
De ott még nem tartunk, hogy az önök kutatási területén ezt biztonsággal meg lehessen csinálni.
Nagyon nehéz azonnal felmérni, mekkora lehetőség van egy eredményben. Persze a jövő héten nem fogunk bemenni a patikába, hogy a poszttraumás stresszünkre CNTF-et kioltó gyógyszert kérjünk, de azt, hogy mikor lesz ebből valóság, nagyon nehéz megmondani. Annyit viszont biztosan tudok, hogy fontos dolog az, amit most leírtunk a kutatásunkban. Egyébként már mi is belenyúltunk a CNTF működésébe különböző állatmodelleken.
Hogyan kell elképzelni azt, hogy önök is belenyúltak a hatásmechanizmusba az állati modellekben? Ez hogy néz ki a gyakorlatban?
Ez egy nagyon izgalmas dolog. Többféle fehérje van ebben a reakcióban, amelyek különböző stációkban különböző működésért felelnek. Ha ezeket kivesszük, meg tudjuk szakítani ezeket a folyamatokat. Ma már meg lehet azt csinálni, hogy egy bizonyos fehérjét kiveszünk a genomból, így olyan, úgynevezett transzgenikus állatvonalakat tudunk létrehozni, amelyekben egy bizonyos fehérje hiányzik. Ez a gyakorlatban annyit jelent, hogy az egyes tényezőket egyenként tudjuk vizsgálni: az egyik egérben meghagyom a CNTF-et, aztán kiveszem, vagy benne hagyom, de lecsendesítem a génjét. Olyan kísérletet is végeztünk, hogy nagy mennyiségben bejuttattuk ezt a fehérjét, és bebizonyítottuk, hogy gyakorlatilag így stresszt váltunk ki az állatból, méghozzá az agyvízen keresztül.
Mi történt akkor, amikor az egerekből teljesen kivették ezt a gént?
A legeredményesebb kísérleteink akkor voltak, amikor egy egészséges szervezetből egyik pillanatról a másikra kivettük a gént. Ezekben az állatokban igen lecsökkent a hosszú távú stresszreakció, egészen furcsa jelenség volt.
Ez csak a hosszú távú stresszmechanizmusra igaz, vagy az azonnali stresszreakciók is eltűnnek?
Nem, az azonnali reakciók megmaradtak – csak a hosszú távúak csökkentek jelentősen.
Az emberi mintákon végzett kutatásokról is beszélne egy kicsit bővebben? Hogyan lehet stresszkutatást agymintán végezni?
Élő embereken kísérleteket végezni természetesen nem lehet. Olyan agyszövetet tudunk vizsgálni, ami elhunytakból származik, és akinek a kórelőzményét ismerjük. Vizsgálatainkhoz olyan elhunytakból származó mintákat használtunk, aki nagy stresszben hunytak el. A minták egy részéből metszeteket készítettünk, amin festéseket végeztünk, másrészt a stressz okozta megváltozott fehérjetartalmukat tudtuk megmérni. Ebből tudunk következtetni arra, hogy ugyanaz a mechanizmus megy-e végbe bennünk is, mint amit az állatokon vizsgáltunk. Az emberi mintákon végzett kutatásoknak viszont nagyon sok nehézségük van. Először is, kell egy olyan ember, aki nagyon jól ismeri az emberi agyat, ami egyáltalán nem egyszerű, mert a legtöbb tudós patkányon és egéren dolgozik, ember szöveti jóval ritkábban. Palkovits Miklós professzor úr ennek a területnek nemzetközileg kimagasló szakembere, tőle kaptuk a mintáinkat mi is. Lenyűgöző pontossággal azonosítja a kritikus agyterületeket, a tőle kapott minták rendkívül megbízhatóak.
Milyen minta szükséges ahhoz, hogy egy ilyen speciális témában tudjanak emberi agyon vizsgálódni?
A halál után van egy posztmortem idő, ami annyit jelent, hogy a halál bekövetkezte után mennyi időn belül kerül az agyvelő eltávolításra, és mennyi idő alatt lesz olyan hőmérsékletre helyezve, hogy a bomlási folyamatok ne menjenek tovább. Ideális esetben ez a halál után röviddel megtörténik. Ekkor a szakemberek kiveszik a megfelelő részeket, és mínusz nyolcvan fokon tárolják őket, ilyen körülmények között már nagyon sokáig megmaradnak. Mi fehérjéket és nukleinsavakat vizsgálunk – a fehérje kényes dolog, a nukleinsav még kényesebb, gyorsan bomlanak.
Van arról valami konkrétum, hogy merre folytatják a kutatásokat?
A Nemzeti Agykutatási Program keretében a viselkedésért, hangulatért felelős agyi területeket vizsgáljuk. Ennek részeként tervezzük megvizsgálni a stressz hosszabb távú hatásait is. Kutatni egészen csodálatos dolog, mindenképpen szeretnénk folytatni, amit elkezdtünk.
Kiemelt kép: Fülöp Dániel Mátyás / 24.hu
