Lassan két éve próbálnak kutatók olyan gyógyszereket kifejleszteni a SARS-CoV-2 ellen, melyekkel kezelni lehet a fertőzést, és megállítani a vírus szaporodását a szervezeten belül. Eddig egyetlen szer sem bizonyult Szent Grálnak, különböző országok különböző gyógyszerkoktélokkal próbálják visszaszorítani a betegséget. Az amerikaiaknak most két új eszközük is van a harcban: az FDA a tavalyi év végén adott vészhelyzeti engedélyt a molnupiravirnak és a paxlovidnak. Ezeket a szereket az Európai Gyógyszerügynökség (EMA) is vizsgálja (itt és itt olvashat erről), de egyelőre hivatalos engedélyt a kontinensen még nem kaptak.
Kritika azonban már most érkezett bőven mindkét szerre, különösen a molnupiravirra, amelyet a Merck gyárt, és amelynek klinikai kutatási eredményei nem túl biztatók. Az első, részleges eredmények alapján még úgy tűnt, nagyjából 50 százalékban előzi meg a Covid miatti kórházba kerülést egy ötnapos kúra, idővel azonban kiderült, hogy ez a szám csak körülbelül 30 százalék körül mozog. Ehhez képest viszont a gyógyszer kockázatai nagyon jelentősek.
Igazi mutánsgenerátor lehet a gyógyszer
Michael Z. Lin orvos, a Stanford Egyetem biomérnöki és neurobiológiai tanszékének segédprofesszora a The Washington Times hasábjain fejtette ki, mi olyan aggasztó a molnupiravirral kapcsolatban, de kapott komoly kritikát a szer ugyanezekért a problémákért William A. Haseltine kutatótól is, aki közel két évtizedig volt a a Harvard Medical School és a Harvard School of Public Health professzora. Alapvetően két probléma van a Merck gyógyszerével: az egyik az, hogy mutagén szer, azaz potenciálisan születési rendellenességet és rákos megbetegedéseket is okozhat, a másik pedig az, hogy hatásmechanizmusa eredményeként hozzásegítheti a vírust az újabb és újabb variánsok kialakításához.
„A molnupiravir egy nukleozid analóg gyógyszer, azaz beépül a vírus-RNS-be, ott nagyon sűrűn hibákat okoz, és előbb-utóbb elpusztítja a vírust” – magyarázta a 24.hu-nak Sarkadi Balázs kutatóorvos, akadémikus. A szer gyakorlatilag képes a „haláláig mutálni” a vírust, a kórokozó reprodukciós képességét csökkenti egészen addig, amíg sikerrel nem jár – ha sikerrel jár, ugye. „Ennek azért megvannak a veszélyei. A vírusban keletkezhetnek olyan mutációk is, amelyek túlélik ezt a kezelést, és elszabadulva újabb variánsok tömegét hozhatják létre.”
Mivel a Merck saját kutatási eredményei szerint is csupán 30 százalékban kerülhető el a kórházba kerülés a kezelés következtében, felmerül a kérdés, hogy a maradék 70 százalék szervezetében mi történik a gyógyszer hatására. Ha ugyanis ekkor nem sikerül hatékonyan elpusztítani a vírust (márpedig a kórházba kerülés ténye erre utal), az hosszú ideig jelen lehet a szervezetben, és mutálódhat annyira, hogy újabb, potenciálisan veszélyes variánsok szülessenek.
„A molnupiravirral kapcsolatban 30-50 százalékos hatékonyságról beszélhetünk, és csak nagyon meghatározott időszakban, a fertőzés elején érdemes alkalmazni. Sok kutató azt gondolja, hogy mivel nem véd tökéletesen, a vírusok egy része megússza a kezelést, közben meg nagyon sok vírusmutáció keletkezhet, ezért a szer inkább veszélyes, mint hasznos lehet. Az FDA szerint az első kísérletek azt mutatják, hogy ilyen mutációk nem keletkeznek, de azt nem tudhatjuk, hogy ha a gyógyszert nagy tömegben alkalmazzák és sok variáció jön létre, akkor mi történhet” – mondta Sarkadi Balázs.
William A. Haseltine cikkében arra hívja fel a figyelmet: a molnupiravir korábban más koronavírusoknál, így a MERS-CoV-nál, illetve az egérhepatitisznél (MHV) a virál genom minden szekciójában több mint száz mutációt hozott létre. Ez persze nem azt jelenti, hogy a SARS-CoV-2-nél is ez a helyzet, de jó esély van rá, hogy ezek az eredmények is előrejelzik a mutációk veszélyét.
Az FDA egyébként Michael Z. Lin szerint arra kötelezi a Mercket, hogy 3 hónap múlva jelentsen a virális mutációkról, de ezt ideális esetben
A szert egyelőre azoknál az embereknél alkalmazzák, akiknél nagyobb a súlyos betegség esélye, mert valamilyen alapbetegséggel rendelkeznek. „Itt megint az a kérdés, hogy ha egy súlyos betegséget lehet megakadályozni a gyógyszerrel, mekkora kockázatot érdemes vállalni. Néhány évvel ezelőtt a Nature-ben jelent meg egy cikk, ami azt mutatta ki, hogy ha egy vírus ellen nem megfelelően hatékony terápiát használnak, az erősen megnöveli a vírusmutációk megjelenésének esélyét. Elég kockázatosnak tűnik tudományos szempontból. Azt, hogy a molnupiravir mennyire segíthet a betegeken, egyelőre nehéz megmondani” – mondta Sarkadi Balázs.
Nem az első eset, hogy rezeg a léc a Merck alatt
Nem ez az egyetlen probléma azonban a szerrel. Aktív hatóanyagát, az NHC-t már az 1980-as évektől vizsgálják potenciális mutagén tulajdonságokra, azaz arra, hogy képes-e az emberi, egészséges DNS-be beépülve hibákat okozni. Az itthon engedélyezett favipiravirhoz hasonlóan okozhat születési rendellenességeket, ezen kívül akár rákkeltő hatása is lehet, hiszen ha elér az egészséges emberi DNS-ig, ott hibákat hozhat létre.
A molnupiravirt egyébként eredetileg az influenza ellen fejlesztették ki, csakúgy, mint a favipiravirt, az előbbinek azonban a Journal of Infectious Diseases tudományos folyóiratban megjelent tanulmány szerint sokkal erősebb mutagén hatása van. A Merck képviselője újságírók kérdésére azt válaszolta, hogy „a gyógyszer biztonságos lesz, ha rendeltetésszerűen használják, és olyan koncentrációban, amilyenben vizsgálták”. Az FDA a fentiek miatt a fogamzásgátlásra és a szexuális élet felfüggesztésére biztat a molnupiravir szedése alatt, és a kúra előtt terhességi teszt elvégzésére kötelezi a nőket.
Haseltine a Forbes hasábjain egyébként példaként hozza fel a Merck egy korábbi gyógyszerét, amelyet szintén viszonylag kevés ideig, de a molnupiravirnál nagyobb alanyszámmal teszteltek: a Vioxx-ról idővel kiderült, hogy ritka szívproblémákat okozhat, és becslések szerint nagyjából 56 ezer ember haláláért volt felelős, illetve 140 ezer embernek okozott maradandó szívproblémákat. Haseltine kevesli a molnupiravir klinikai kutatásaiban résztvevő 1500 fős csoportot, és megjegyzi, hogy egy ilyen gyógyszerhez képest a kutatási időszak is nagyon rövid volt biztonságossági szempontból.
A mutációkkal kapcsolatban némi megnyugvást adhat egyébként, hogy a kezelés viszonylag rövid, mindössze öt napig kell napi két tablettát bevenni. A gyógyszernek ez lenne az előnye is: otthon is szedhető, nincs hozzá szükség kórházi monitorozásra, sem infúziós adagolásra. Már csak az a kérdés, hogy a kockázat-eredmény skálán pontosan hol helyezkedik el a mutagén tulajdonsága miatt.
Koleszterincsökkentők, vérhígítók, antidepresszánsok is gondot okozhatnak
Míg közvetlen mellékhatások miatt a molnupiravirnál nem kell aggódni (a mutagén hatást nem szokták ide sorolni), a Pfizer gyógyszere, a paxlovid éppen emiatt okoz aggályokat a kutatóknak. A paxlovid egy kombináció, három tablettát takar, ebből kettő nirmatrelvir, egy pedig ritonavir. Sokkal jobban szerepelt a klinikai kutatásokon, mint a molnupiravir, 89 százalékban előzte meg a kórházba kerülést. A szer egy célzott vírusproteáz inhibitor, azaz egy olyan enzimet blokkol, amire a vírusnak szüksége van a szaporodáshoz. A nirmatrelvir a Pfizer antivirális hatóanyaga, a ritonavir pedig egy antiretrovirális gyógyszer, amelyet hagyományosan a HIV kezelésére használnak. Utóbbi biztosítja, hogy a nirmatrelvir tovább maradjon a szervezetben, és hosszabb ideig legyen képes kifejteni a hatását. A ritonavir ugyanis elnyomja a CYP3A nevű kulcsfontosságú májenzimet, amely számos gyógyszert, köztük a nirmatrelvirt is lebontja.
Csakhogy ez magában hordozza a veszélyét annak, hogy ha olyan más, egyébként gyakran használt gyógyszerekkel együtt veszik be, amiket szintén a CYP3A bontana le, azok is tovább maradnak a szervezetben. Ez pedig akár toxikus is lehet. Ilyen gyógyszerek lehetnek a sztatinok (egyes koleszterincsökkentők), véralvadásgátlók és antidepresszánsok. Veszélyes lehet azoknak, akiknek vese- vagy májbetegségük van.
„Nagyon vigyázni kell, hogy milyen gyógyszerrel lehet együtt adni, és milyen mellékhatásai jelentkezhetnek a kúra közben. Ez a szer sokkal hatékonyabbnak tűnik, mint a molnupiravir, már nagyon kis koncentrációban és mennyiségben gátolja a vírusnak azt a fehérjebontó enzimét, ami a szaporodásához szükséges, de sok mellékhatása várható. Az a kérdés, hogy milyen a rizikó és a hatékonyság aránya, eszerint történik az engedélyezés” – mondta Sarkadi Balázs.
„Ráadásul minden ember egy kicsit más, más módon működnek a saját gyógyszerbontó vagy a gyógyszerek felszívódásáért felelős fehérjéink is. Ha a paxlovidot olyan embernek adják, akinek valamilyen fehérjéje nem működik megfelelően, fokozott a rizikó. Tehát részben a gyógyszeregyütthatások, részben az egyéni variációk nagyon befolyásolhatják, hogy milyen mellékhatások jelentkeznek a tablettáknál” – tette hozzá. „Fontos, hogy ezeket a gyógyszereket úgy fejlesztették ki, hogy mind a kettő szájon át szedhető legyen, tehát tulajdonképpen széles körben, kórházon kívül is alkalmazhatók. Ugyanakkor egyelőre csak vészhelyzeti engedélyezést kaptak, nagyon szoros megfigyelés mellett lehet őket szedni, nem juthat hozzá mindenki.”
Egyik gyógyszer sem tökéletes tehát: míg a molnupiravirnál közvetlen mellékhatásokkal nem kell különösebben számolni, a vírusvariánsok keletkezése komoly probléma lehet, és a születési rendellenességek veszélyét sem lehet kizárni. A paxlovid nem okoz vírusmutációkat, nem mutagén, ugyanakkor más gyógyszerekkel szedve veszélyes lehet, illetve jelentős egyéni különbségek is lehetnek abban, hogy ki hogyan reagál a kezelésre.
