Mintegy egymilliárd éve az egysejtű élőlények mellett megjelentek az első soksejtűek, az ezeket felépítő, együttműködő és megújuló sejtek szövedéke minőségileg új szintet jelentett. Ára is volt azonban a fejlődésnek, hiszen a többsejtűek folyton osztódó sejtjeiben halmozottan jelentkeztek az örökítőanyag folyamatos másolásából adódó hibák, a káros mutációk felhalmozódhattak – egy idő után pedig daganatokat okozhattak.
A legveszélyeztetettebbek a folyamatosan megújuló szöveteink kényszerűen sok osztódáson áteső sejtjei (például a bőr vagy a vér megújuló sejtjei), hiszen náluk nagyobb az esély olyan, a többi egészséges sejttel szemben osztódási előnyt nyújtó mutációk megjelenésére, amelyek utódainak túlszaporodásához vezet. „A rákos daganatot is mutációk okozzák. Úgy gondoljuk, hogy általában 3-5 olyan mutációnak kell összegyűlnie, ami előnyt biztosít a sejtnek, hogy jobban és gyorsabban osztódjon, mint a többi” – mondta el a 24.hu-nak Dr. Szöllősi Gergely, az MTA-ELTE „Lendület” Evolúciós Genomika Kutatócsoportjának vezetője, aki Grajzel Dániel biofizikus doktorandusszal és Derényi Imrével, az ELTE TTK Biológiai Fizika Tanszékének vezetőjével együtt fedezett fel egy olyan védekező mechanizmust, amellyel saját szöveteink harcolnak a mutációk ellen.
Több fronton védekeznek a szöveteink
Megújuló szöveteink évmilliók alatt kifejlesztettek több védekező mechanizmust is. Néhány éve már sikerült felismerni és leírni ezek közül kettőt, amelyekkel a folyamatosan megújuló szövetek a sejtek osztódásából származó mutációs terhelést mérsékelni tudják, sőt az osztódási előnyt nyújtó, káros mutációk kiseprésére, kimosására is képesek. Ahhoz azonban, hogy mindezt megértsük, fontos tudni, hogyan épülnek fel valójában ezek a megújuló szövetek.
Megújuló szöveteink úgynevezett szöveti hierarchia alapján szerveződnek. A hierarchia szintjein álló sejtek különböző mértékben érettek, a legalsó szinten a lassan osztódó őssejtek, a köztes szinteken egyre gyorsabban osztódó elődsejtek, majd a hierarchia tetején a már osztódásra képtelen, teljesen érett funkcionális sejtek találhatóak. „Minden szövetben vannak úgynevezett szövetspecifikus őssejtek” – magyarázta Dr. Szöllősi Gergely.
Egyedül az őssejtek képesek saját maguk utánpótlását biztosítani, vagy másik őssejt lesz belőlük, vagy egy már differenciáltabb, a végső, funkcionális sejthez közelebbi sejt. A hierarchiában szigorúan alulról felfelé vándorolnak a sejtek, és közben egyre érettebbek, differenciáltabbak lesznek, egyre gyorsabban osztódnak.
A bélhámban például a hierarchián belüli helye egy sejtnek a fizikai helyének felel meg. Az őssejtek a bélfelszín betüremkedésszerű mirigyeinek, az úgynevezett kriptáknak az alján találhatóak, míg a szövet felszínén már osztódásra képtelen sejtek találhatók. Az alábbi ábra segít megérteni, miről is van szó:
Hasonló a helyzet a bőrünknél, amelynek felső rétege például minden nap lehámlik, és a vérünk párhavonta megújuló vörösvérsejtjeinél: ez nagyon nagy számú sejtet jelent, melyeket minden nap le kell gyártani.
Egyértelmű, hogy ez nagyon sok sejtosztódással jár, a sejtek örökítőanyagát minden egyes alkalommal le kell másolni. Ám
Ha egy sejt olyan mutációra tesz szert, amelynek hatására gyorsabban szaporodik, mint az egészségesek, el fog terjedni a szövetben, és az utódai is hordozni fogják a mutációt. Ha egy sejtben 3-5 ilyen mutáció gyűlik össze, az rákos daganat kialakulásához vezethet.
„Minden sejtosztódás során le kell másolni az összes DNS-t, a sejt egész genomját, hiszen minden sejtünkben megvan a teljes tervrajz, amiből egy egész embert le lehet gyártani. Bár a másolás nagyon pontos, óhatatlanul hibák kerülnek bele, mutációk jönnek létre, ez magában hordozza annak a veszélyét, hogy a mutációk között vannak olyanok, amelyektől a hibás sejt gyorsabban tud osztódni” – mondta Dr. Szöllősi Gergely.
Az evolúció során hamar kiderült, hogy ez a rákos sejtburjánzás nem túl hasznos dolog – hiszen ha valaki még azelőtt meghal rákban, hogy utódot tudott volna nemzeni vagy kihordani, akkor az a fajfenntartás szempontjából sem előnyös. Éppen ezért az évezredek, évmilliók alatt testünk kialakított természetes védelmi rendszereket arra, hogyan lehetne ezt a káros sejtosztódást megfékezni. A mechanizmusok közül kettőről tudtunk eddig, egyet pedig most találtak meg az MTA és az ELTE kutatói.
Leeső sejtek, hierarchia, és a mágikus küszöbérték
Az első védekezési mechanizmusra még 2003-ban bukkant rá Martin Nowak és kutatócsoportja. Felfedezték, hogy a sejtosztódás az ilyen megújuló szövetekben úgy zajlik, mintha a sejtek libasorban mennének egymás után: a sor elején az őssejt található, és az utána következő sejtek osztódással mindig eggyel előrébb kerülnek a sorban, hiszen a születő új sejt előrelöki őket. Így előbb-utóbb, mivel a libasor véges, a sejtek „leesnek”, elhagyják a rendszert. Ez történik például, amikor a bőrünk lehámlik:
Egyedül az őssejt marad a helyén, hiszen ennek a feladata az, hogy a szövetre specifikus sejteket gyártson, amelyek aztán tovább osztódhatnak. Ezt nevezzük kisöprési vagy kimosódási mechanizmusnak.
A másik védekezési mechanizmusra Dr. Szöllősi Gergely kutatócsoportja bukkant rá 2017-ben, ekkor azt írták le, hogy a hierarchikus rendeződésben a különböző sejttípusok milyen gyorsan és hogyan osztódnak. A szervezet ugyanis az ilyen szövetekben, úgy tűnik, a daganatok kialakulásának esélyét a sejtosztódások számának minimalizálásával igyekszik csökkenteni. Minél több sejt jön létre ugyanis, ahogy azt már korábban is említettük, annál nagyobb az esélye annak, hogy mutáció bukkanjon fel.
„Ezek a differenciálódási hierarchiák nagyon jól meg tudják közelíteni az elméleti optimális sejtosztódást abból a szempontból, hogy hány osztódás vezet egy adott sejthez, tehát mennyi esély van arra, hogy egy mutáció kialakuljon” – magyarázta Szöllősi. A ritkán differenciálódó őssejteken és fokozatosan egyre gyakrabban differenciálódó közbülső rétegeken alapuló hierarchikus szerveződés olyan ideális megoldást jelent a megújuló szövetek fenntartására, amely az elvi minimum közelébe szorítja az osztódásokból származó mutációs terhelést.
A mostani kutatás egy harmadik védekező módszert is feltárt: Szöllősi és csapata felfedezte, hogy a szövetekben létezik egy küszöbérték az osztódási előnyben, amely alatt
Az osztódás előnybeli küszöbérték nagysága attól függ, hogy mekkora a kompartment, vagyis egy adott szöveti differenciálódásszinten a sejtekből pontosan mennyi van – mennyi őssejtet tartalmaz a megújuló szövet, és szintenként mennyi, fokozatosan specifikálódó sejtje van. A kutatók olyan, valódi szövetekben megfigyelhető szabályozást vezettek be a számításaikba, amely a sejtek osztódási ütemét lassítja vagy gyorsítja attól függően, hogy a kívántnál éppen több vagy kevesebb sejt van az adott kompartmentben.
„Kompartmenttől függően akár nagyon nagy osztódási előnyt nyújtó mutációkkal is annyi fog történni, hogy elterjednek, rövid ideig bent maradnak a szövetben, de utána kihalnak” – mondta Szöllősi. „Ha egy erős mutáció is csak nagyon rövid ideig tud megmaradni a szövetben, nincs lehetősége további osztódási előnyt nyújtó mutációt összegyűjteni és tumort képezni. A kísérleti eredményekkel is egybevág az elméleti fizikai módszereket alkalmazó számításaink eredménye.”
A sejtszámszabályozás jelenlétében a gyorsabban osztódó mutáns sejtek nem képesek megragadni a rendszerben, hacsak osztódási előnyük nem halad meg egy potenciálisan magas, a kompartmentmérettől függő küszöbértéket.
Küszöb alá viszi a szervezet a rák kockázatát
A kutatók következő lépése az lesz, hogy valódi adatokkal is elvégezzék ezeket a számításokat, és igazolják az elméletet. „Nagyon sok elérhető DNS-szekvencia van, tumorokból és egészséges emberekből származó is, ahol megvan a lehetőség arra, hogy megpróbáljuk ellenőrizni a modelljeinket” – mondta Szöllősi.
Megnézzük, hogy lehetséges-e egy tumorból vett minta segítségével megmondani, hogy a hierarchia melyik pontján alakult ki a mutáció.
Felmerül továbbá a kérdés, hogy egy adott megújuló szövetben, mondjuk a bőr vagy a vér esetében melyik mechanizmus dominál, illetve miért olyan a hierarchikus differenciálódása, amilyen. Meg tudjuk-e ezt magyarázni azzal, hogy mindkettő, különböző kényszerek alatt, de ugyanarra van beállítva: hogy egy bizonyos küszöb alá vigye a rák kialakulásának kockázatát. Kiderült például, hogy van egy trade-off, nem lehet egyszerre minimalizálni a mutációk számát és maximalizálni a kimosódások számát, ezt is vizsgálják a jövőben a kutatók. Az eredményeik pedig segíthetnek jobban megérteni a rák kialakulását, és azokat a módszereket, amelyekkel a szervezetünk küzd az egyik leghalálosabb betegségcsoport ellen.
A kutatócsoport vezetője kiemelte, hogy kutatói pályafutásában a Lendület program kétszeresen is fontos szerepet játszott. Mint mondta, „a Lendület program miatt tudtam hazajönni és a Lendület program tartott itthon. 2013-ban ugyanis Derényi Imre MTA-ELTE »Lendület« Elméleti Biofizika kutatócsoportja adott lehetőséget, hogy hazajöjjek franciaországi posztdoktori kutatásaim után. 2016-ban pedig a lehetőség, hogy saját Lendület-csoportot alakítsak, volt az, ami miatt itthon maradtam. Enélkül éppen Münchenben vagy Lyonban folytatnám kutatásaimat Budapest helyett.”
Kiemelt kép: Fotó: Andrew Brookes / Cultura Creative / AFP
