Amikor az emberi agyról írnak, szinte mindig elhangzik valami szuperlatívusz, miszerint a világegyetem legbonyolultabb struktúrájáról van szó, annyi idegsejt van benne, mint csillag a galaxisunkban, és hasonlók. Arról a hasonlóan hihetetlen tényről azonban sokkal ritkábban esik szó, hogy ennek a sok milliárd neuront tartalmazó (valóban) bonyolult szerkezetnek valahogyan ki kell alakulnia, mégpedig egyetlen zigótából kiindulva, osztódások hosszú-hosszú sorozatával.
Amikor tehát a különböző agyterületekről hallunk – látókéregről, beszédközpontról, érzékelő és mozgató területekről – érdemes egy kicsit belegondolnunk, hogy azok az idegsejtek egy bonyolult, de igen jól szabályozott folyamat során a helyükre kerültek, és ezt a helyet néhány sajnálatos kivételtől eltekintve nagyon-nagyon pontosan megtalálták.
A korábbi Lendület-ösztöndíjas Katona István és kutatótársai a Kísérleti Orvostudományi Kutatóintézetben ennek a bonyolult fejlődési folyamatrendszernek egy fontos összetevőjére bukkantak, melynek vizsgálata akár az epilepszia és egyes agydaganatok kialakulásának megértését is segítheti. Ismerkedjünk meg a az ABHD4 nevű fehérjével –
Azaz, előbb ugorjunk vissza az időben egy laza 25 évet, mert a felfedezés teljes története is izgalmas, és rávilágít arra, hogy a tudomány fejlődése – hasonlóan az agyéhoz – összetett folyamat. Katona Istvánnak ugyanis friss doktoranduszként még esze ágában sem volt ezzel a fehérjével foglalkozni, amikor Freund Tamás kutatócsoportjában bekapcsolódott az agyi gátló idegsejtek színes világának feltárásába. Kutatási témája egy CB1 nevű receptor vizsgálata volt, mely az úgynevezett endokannabinoid rendszerben vett részt – igen, a szó nem véletlenül ismerős: ezek a receptorok reagálnak az indiai kender pszichoaktív hatóanyagára is, azonban a dolgos hétköznapokban is megvan a maguk szerepe az agy működésében. Kutatásaik nyomán a receptorról kiderült, hogy ez az idegsejtek tipikus információáramlásának „adó” oldalán (vagyis a preszinaptikus oldalon) kulcsszerepet játszik a visszafelé terjedő információ feldolgozásában. Miközben Katonáékat ekkor alapvetően egy gátlósejttípus működésének leírása érdekelte, kiderült, hogy felfedezésük az endokannabinoid rendszer kutatói számára valósággal bölcsek köve-számba megy, így aztán rá is ragadt a „monumental marijuana discovery” elnevezés, és számos kutatás alapjául szolgált.
![Felfedezték a kósza idegsejtek gyilkosát 1](https://s.24.hu/app/uploads/2020/10/gettyimages-1167638532.jpg)
Katona István így ott találta magát az endokannabinoid-kutatás varázslatos világában, és kutatócsoportjával le is táborozott itt. A kérdés az volt, hogy vajon milyen fehérjék vesznek részt az idegsejtek közti szinapszisokban az endokannabinoid molekulák révén végbe menő adatátvitelben. A gátlósejtekhez hasonlóan az ilyen molekulák is meglehetősen sokfélék, és – ami egy kutató számára külön öröm – az idegtudomány mindaddig nem igazán a tudott velük mit kezdeni. Ott voltak szem előtt, a genomikai és biokémiai vizsgálatok alapján mindenki tudta, hogy részt vesznek az endokannabinoid rendszer működésében, de hogy pontosan mi a szerepük? Passz.
Nos, az egyik ilyen fehérje volt a cikk elején említett ABHD4 – hogy végre úgy két évtized, néhány jó nevű lapban megjelent publikáció, ronggyá hivatkozott alapmű és egy ERC grant után rákanyarodjunk a legfrissebb eredményre. Ismert volt a fehérje génje, tudták, hogy biokémiai tulajdonságai alapján valamilyen szerepének kellene lennie az egyik endokannabinoid ingerületátvivő anyag előállításában, azonban akárhogy próbálták megtalálni felnőtt egerek agyában, nem sikerült. A gyanútlan olvasó talán elsiklott a „felnőtt” szó felett, szerencsére azonban a kutatásban részt vevő Lele Zsolt résen volt, különösen, hogy korábban már volt alkalma a fejlődő agyat kutatni. Egérembriókban bizony ott volt a fehérje, amiből világos volt, hogy az idegrendszeri fejlődésben játszhat valamiféle szerepet. Néhány rafinált kísérlet nyomán pedig hamarosan összeállt a kép, és feltárult az ABHD4 fehérje valódi küldetése.
Amikor az agy struktúrája kezd kialakulni, az agykéreg csírájaként létrejön egy fura sejtekből álló „állványzat”. Ezek a radiális glia progenitornak nevezett sejtek, melyekből néhány millió van, hosszú, szinte teljesen egyenes nyúlványként kötik össze az agykamrák falát a majdani agykéreg szemközti felszínével. A belőlük felépülő állványzat funkciója kettős. Egyrészt a radiális glia progenitor sejtek osztódásával és differenciálódásával alakulnak ki az agy végleges idegsejtjei (és gliasejtjei), másrészt e frissen létrejött idegsejtek az állványzat mentén mozogva találják meg végleges helyüket az agykéregben.
A becslések szerint a felőtt agykéregben mintegy 86 milliárd idegsejt és nagyjából ugyanannyi gliasejt található. Mivel ezek, amint azt korábban említettük, mind ezekből a radiális glia progenitor sejtekből alakulnak ki, nem nehéz látni, hogy százmilliárdos nagyságrendű sejtosztódásról van szó, melyek során – miképpen egyéb sejtek osztódásánál – bekövetkezhetnek hibák. Az egyik legsúlyosabb elképzelhető hiba pedig az, ha egy ilyen, még osztódásra képes őssejt idő előtt elszakad az állványzattól, és magányos vándorútra indul a fejlődő agykéregben. Az efféle, „otthonuktól” messzire sodródott sejtek osztódásából kialakuló sejtcsomók és abnormális kapcsolatrendszereik epilepsziás rohamok gócpontjául szolgálhatnak, vagy legrosszabb esetben daganat is kialakulhat belőlük.
![Felfedezték a kósza idegsejtek gyilkosát 2](https://s.24.hu/app/uploads/2020/10/gettyimages-1156616235.jpg)
Itt lép közbe az ABHD4. Katona Istvánék eredményei szerint ugyanis a radiális glia progenitor sejtekben jelen van ez a fehérje, azonban termelése rögvest megszakad, amint a sejt terv szerint véglegesen idegsejtté alakul, és leválik az állványzatról. Ha viszont a sejt idő előtt válik le, ez a fehérje továbbra is termelődik benne, és – mint a kutatások kimutatták – ez ahhoz vezet, hogy a sejt elpusztul, vagyis veszélyes vándorútja az indulást követően szinte azonnal véget ér.
A magyar kutatók az általuk felfedezett jelenséget fejlődési otthontalanságnak nevezték el. A rákkutatók körében a görög szóval aniokisnek is nevezett jelenség sajnos túlzottan jól is ismert: az áttétképzési hajlam éppen azon múlik, hogy a daganatsejtek saját természetes szöveti környezetükből kiszakadva képesek-e életben maradni, sőt, osztódni.
Az ABHD4 kórélettani szerepét a kutatók László Zsófia javaslatára egy látványos kísérlettel igazolták. Ismert volt ugyanis, hogy a magzati alkoholszindróma – vagyis, amikor az anya alkoholfogyasztása hatással van a benne fejlődő magzatra – egyik lehetséges hatása az ún. kisfejűség, melynek oka az agykéregben kialakult idegsejtek alacsony száma. A kutatók kísérleteikkel kimutatták, hogy az ABHD4 fehérjét nem termelő (génkiütött) egérembriókban az anya alkoholfogyasztása nem okoz kisfejűséget. Vagyis a fehérje jelenlétének hiánya képes volt megvédeni a radiális glia progenitor sejteket a pusztulástól akkor is, ha egyébként az alkohol hatására megváltozott mikrokörnyezetük ilyen sorsra ítélte volna őket.
A hosszú történet azonban ezzel egyáltalán nem ért véget, és az eredmények – jó tudományos kutatáshoz méltóan –
Emlékezzünk csak vissza, hogy Katona Istvánék eredetileg az endokannabinoid rendszer vizsgálatától indultak. Vajon miért éppen ehhez a jelátviteli rendszerhez kapcsolódik ez a fehérje? Megtudtuk azt is, hogy az ABHD4 termelődése attól függően folytatódik vagy áll le, hogy miként alakul a sejt környezete. Vajon honnan „tudja” a sejt, hogy biztonsággal leállíthatja a fehérje termelését? És milyen folyamat révén indítja be az ABHD4 a sejt pusztulását, ha túl korán leszakad az állványzatról?
Ezek a kérdések várhatóan még jó néhány évnyi kutatómunkát vetítenek előre, megválaszolásukkal pedig nemcsak az agy fejlődését érthetjük meg jobban, de talán a daganatok áttétképződése és az epilepszia kialakulása ellen is újabb eszközöket kaphat az orvostudomány.
A Nature Communicationsben megjelent teljes cikk itt érhető el.