Ahogy arról beszámoltunk, nemrégiben fontos cikk jelent meg a Nature Leukemia című szaklapjában, amelyben egy magyar szakértőket is felvonultató nemzetközi kutatócsoport arról számolt be, hogy fontos áttörést értek el a leggyakoribb felnőttkori leukémia kezelését célzó kutatásuk során.
A szakértők módot találtak annak a mechanizmusnak a hatékony blokkolására, amely kulcsszerepet játszik a tumorsejtek felszaporodásában a betegség során. A kutatók által azonosított gátlószer működését már állatkísérletek során, és betegekből származó emberi sejteken is sikerült igazolni. Vagyis és komoly változásokat hozhat az akut mieloid lekémia és talán más daganatos kórképek kezelésében is.
Az eredmény kapcsán megkerestük a kutatás magyar vezetőjét, Keserű György Miklóst, hogy megtudjuk, mit is találtak ki kollégáival, és hogyan működik az új metódus.
FEHÉRJÉK ÉS SZERKEZETEK
Ahhoz, hogy a részletek világossá váljanak először is arról kell néhány szót ejtenünk, hogyan épülnek fel és működnek a sejtekben a szakértők által célba vett, a leukémiás betegekben kórosan működő jelátviteli útvonalak.
A sejtekben zajló folyamatok főszereplői többnyire fehérjék, amelyek felépítését az ezeket kódoló gének határozzák meg. Ez a gyakorlatban úgy működik, hogy a DNS-en található bázisok (A, C, T, G) hármasával aminosavakat kódolnak, amelyek a DNS által meghatározott sorrendben kapcsolódnak egymáshoz a fehérjék szintézise során.
Ez az aminosavsorrend, és az ezt meghatározó nukleotid-bázisok sorrendje azért fontos, mert Az aminosavakból álló szál ugyanis nem véletlenszerűen rendeződik, hanem lesznek részei, amelyek kedvelik egymást, és lesznek olyanok, amelyek nem.
Így az aminosavak sorrendjén fog múlni, milyen alakot vesz fel a kész fehérje, ami pedig meghatározza, hogy milyen molekulák tudnak hatni rá. Az összehajtogatódott fehérjén ugyanis különböző mélyedések, zsebek vagy éppen nyúlványok lehetnek, amelyekkel aztán más komponensek össze tudnak kapcsolódni, kicsit megváltoztatva a fehérje szerkezetét és ezzel működését is.
ami viszont a genetikai kód következményeként alakul ki. Ha viszont a génekben valami megváltozik, megváltozik a térszerkezet is, és ezzel módosul a működés.
A leukémiás kórképeknek pedig gyakran pontosan az az oka, hogy a vérképző őssejtekben genetikai hibák jönnek létre, amelynek következtében kórosan működő fehérjék képződnek, végeredményként pedig éretlen, feladataikat ellátni nem képes, daganatos sejtek szaporodnak fel a szervezetben.
A FŐSZEREPLŐK
Mivel a mieloid vonal sejtjeinek érése, vagyis a fehérvérsejtek fejlődése bonyolult, több lépcsős folyamat, melyet más-más fehérjék szabályoznak, sokfajta hiba csúszhat be, ezért is olyan sokszínű ez a betegség”
– mondta el a 24.hu megkeresésére Keserű György Miklós, az MTA Természettudományi Kutatóközpont (TTK) Gyógyszerkémiai Kutatócsoportjának vezetője.
A legtöbb gond azonban abból adódik, hogy a STAT5 nevű transzkripciós faktor, vagyis a gének kifejeződését és ezzel a fehérjék képződését szabályozó molekula túlműködik. Ez több módon is megvalósulhat.
A STAT5 aktiválásának egyik útja a citokinreceptorokon keresztül történik. Ezek a sejtmembránban ülő receptorfehérjék, amelyeket a sejtek közötti kommunikáció során használt apró molekulák, a citokinek aktiválnak.
Ezekhez a receptorokhoz a sejten belül egy másik fehérje, a JAK2 kapcsolódik. Ha a receptorhoz kívülről citokin kötődik, vagyis a receptor aktiválódik, a JAK2 egy foszfátcsoportot vesz fel, majd egy foszfátcsoportot ad hozzá egy másik sejten belüli fehérjéhez, a STAT5-höz is.
A foszfátcsoportot hordozó STAT5 ezt követően leválik, és más STAT-fehérjékhez kapcsolódik. Ha egy másik STAT5-öt talál, összekapcsolódva bejutnak a sejtmagba, ahol együttesen fokozzák bizonyos gének kifejeződését. (Vagyis elősegítik, hogy ezekről fehérjék gyártódjanak.)
A STAT5 foszforilálása továbbá egy másik úton, az FLT3 nevű receptor közreműködésével is megtörténhet, a végeredmény ettől kezdve nagyjából ugyanaz lesz, mint az első útvonal esetén.
MEGKERGÜLT MOLEKULÁK
A STAT5 az eddigi vizsgálatok szerint elsősorban olyan gének működését befolyásolja, amelyeknek a sejtosztódásban, a sejthalálban, a sejtek differenciálódásában (vagyis specializálódásában) és a gyulladásba játszanak szerepet. Ami azért probléma, mert ha a kérdéses gének túlműködnek,
Akut mieloid leukémia esetén például az FLT3 génje változik meg, a róla keletkezett receptor aktiválódva folyamatosan foszfátcsoportokkal látja el a STAT5-öket.
A másik gyakori gond, amely a vérképzőszervi daganatos betegségek egy másik csoportjának áll a hátterében, hogy a JAK2 génje mutálódik, a fehérje pedig így szintén folyamatosan foszforilálja a STAT5-öket, amelyek összekapcsolódva a géneket ismét csak túlműködésre késztetik.
A szakértők a korábbi kutatások során az említett jelátviteli utak korai szakaszait próbálták célba venni ennek megakadályozása érdekében. Így JAK2- és FLT3-gátlókat kerestek, és találtak is. Ezek a molekulák hozzákapcsolódtak a kérdéses fehérjékhez, és megakadályozták, hogy azok foszfátcsoportokat ragasztgassanak minden arra járó STAT5-re.
Ebben a munkában Keserű György Miklósék is részt vettek: az általuk kidolgozott számítógépes eljárással – egy amerikai kutatócsoporttal közösen – és sikeresen azonosítottak egy olyat, amely képes a mutálódott JAK2 gátlására.
Eközben a mostani csapat osztrák tagjai pedig az FLT3-útvonal gátlásában értek el hasonlóan jó eredményeket.
A MEGOLDÁS: STAT-GÁTLÁS
Ezekkel a gátlószerekkel azonban az a probléma, hogy csak átmenetileg jelentenek megoldást. A JAK2 és az FLT3 ugyanis újabb mutációk révén Vagyis alakjuk megváltozik, így a gátlószer már nem tudja kifejteni hatását, a betegség pedig kiújul, mondta el Keserű György Miklós.
A most megjelent tanulmányban viszont a kutatócsoport tagjai egy későbbi lépés sikeres gátlásáról számolnak be. Az általuk kifejlesztett szer a STAT5-ök összekapcsolódását, azaz dimerizációját gátolja, amely így mind a JAK2, mind az FLT3 mutációja esetén megakadályozza a korlátlan sejtosztódást.
A gátlószer a STAT5 egyik alegységéhez kötődik, és az ezt megkötő fehérjék nem tudnak más STAT5-ökkel kapcsolódni. Az ehhez szükséges molekula működésének felderítésében pedig kulcsszerepet játszott a magyar csapat.
A STAT5 kordában tartása nem könnyű feladat, mert a fehérje szerkezete olyan, hogy csak nagyon sekély barázdák vannak a felszínén, amelyek kevés kötődési lehetőséget kínálnak. Így ezekbe még nehezebb beleillő molekulát tervezni, mint a JAK2 vagy az FLT3 mélyebb zsebeihez, mondta a projektvezető.
CSAK EGYÜTT SIKERÜLHETETT
Végül azonban összejött a nagy feladat. A megoldás keresése során a magyar kutatócsoport fejlesztette ki és használta azokat a számítógépes módszereket, amelyek révén a legígéretesebb gátlószer-jelölteket vizsgálták.
A kanadai csapattagok, a Torontói Egyetem kutatói Patrick Gunning vezetésével aztán legyártották ezeket a molekulákat. Az előmunkálatokban is fontos szerepet játszó osztrák szakértők pedig letesztelték, hogy melyik működik a legjobban a felkínált molekulák közül.
Richard Moriggl és kollégái, a Ludwig Boltzmann Rákkutató Intézet és Bécsi Állatorvostudományi Egyetem munkatársai így végül sikerrel azonosítottak egy molekulát, amely állatokban és emberi mieloid leukémiás sejtvonalaknál is képes a STAT5-ök összekapcsolódásának gátlására, és ezzel útját állja a további sejtosztódásoknak.
ahol a STAT-jelátvitelben jelentkező problémák okozzák a gondokat. A következő évek során a továbbra is együttműködő kutatók remélhetőleg erre is választ találnak majd.
Keserű György Miklós elmondása szerint az elmúlt évek legfontosabb tanulsága, hogy mivel ezek a kutatások nagyon bonyolult feladatok megoldását követelik meg, tényleges eredményekre csak akkor van esély, ha a különböző kutatócsoportok összefognak.
Az új gátlószert csak azért sikerült megtalálni, mert a biológiai koncepciót kidolgozó és tesztelő osztrák kutatócsoport, a hatásmechanizmus molekuláris részleteinek felderítésével foglalkozó magyar csoport és a molekulákat előállító kanadai kutatócsoport együttműködött”
– mondta el a szakértő.
A mi feladatunk ezen belül egy fontos részfeladat végrehajtása volt, amit sikeresen oldottunk meg és ez hozzájárult a nemzetközi csapat sikeréhez.”
—
A Leukemia című lapban megjelent tanulmány szerzői: Bettina Wingelhofer, Barbara Maurer, Elizabeth C. Heyes, Abbarna A. Cumaraswamy, Angelika Berger-Becvar, Elvin D. de Araujo, Anna Orlova, Patricia Freund, Frank Ruge, Jisung Park, Gary Tin, Siawash Ahmar, Charles-Hugues Lardeau, Irina Sadovnik, Bajusz Dávid, Keserű György Miklós, Florian Grebien, Stefan Kubicek, Peter Valent, Patrick T. Gunning és Richard Moriggl.
A mellékelt képekért és a cikk megírása során nyújtott segítségért köszönet Keserű György Miklósnak, az MTA Természettudományi Kutatóközpont (TTK) Gyógyszerkémiai Kutatócsoportja vezetőjének.
Kiemelt fotó: NOTIMEX/FOTO/ESPECIAL/COR/ACE/
