A legfrissebb kutatási eredményeik a demencia megértéséhez juttathatnak minket közelebb. Miért éppen ezt a területet vizsgálják?
Minket leginkább a kognitív funkciók érdekelnek: így nevezik összefoglalva a gondolkodással kapcsolatos, leginkább emberekre jellemző agyi funkciókat. Ilyen a tanulás, a döntéshozás, a tervezés például, amelyek tipikusan romlanak a demenciákban. Mi általában olyan sejttípusokkal foglalkozunk, amelyek normálisan ezeket a funkciókat támogatják, de a demenciákban elhalnak.
Ezek sokszor olyan sejttípusok, amelyek nem az agykéregben vannak, hanem mélyen helyezkednek el az agyban, egy-egy viszonylag kis területről küldenek nagyon sok és nagyon hosszú nyúlványt. Ez valamilyen szinten az oka is annak, hogy miért pusztulnak el, nagyon hosszú a nyúlványrendszerük, összeadva akár száz méteres is lehet, ezt energetikailag nehéz fenntartani. A sejt energiája nagyrészt arra megy el, hogy a sejthártya két oldalán fenntartsa a feszültségkülönbséget, ezekkel a feszültségjelekkel kommunikálnak egymással. Mondhatni, hogy ezek a sejttípusok energetikailag állandóan csúcsra vannak járatva. Nem csoda, hogy ilyen mértékben halnak el.
A demenciához több különböző biológiai folyamat is hozzájárul. Világszerte rengeteg kutatócsapat dolgozik azon, hogy megértsük, pontosan hogyan alakul ki. Mi az oka annak, hogy ilyen nehéz kutatni ezt a területet? Ennyi munka mellett miért nem tudjuk még mindig megmondani, mitől lesz valaki demens?
Ezek komplex betegségek, amiket nagyon nehéz egy-egy konkrét okhoz kötni, mint az influenzát vagy a koronavírust.
Ugyanúgy kérdezhetnénk például: mi okozza az öregedést?
Az öregedésnek szintén nincs egyetlen oka, nyilván rengeteg folyamat zajlik egymással párhuzamosan. Ezeket a betegségeket tünetek alapján karakterizáljuk és csoportosítjuk, de sokszor átfedő, sokféle tünetegyüttesek vannak, és valójában valószínűleg nincs két teljesen egyforma alzheimeres beteg, mert nincs két teljesen egyforma időskori változása sem az agynak.
Tehát akkor ezt nem úgy kell elképzelni, hogy a demencia egy betegség, meg tudjuk mondani pontosan, hogy ez és ez okozza, így és így lehet gyógyítani. Reális, hogy valaha egy univerzális gyógyszert tudjunk találni egy ilyen sokszínű problémára, vagy inkább a személyre szabott orvoslás lesz a megoldás?
Valószínűleg a személyre szabott orvoslás jó megoldás lehet, ugyanakkor én úgy gondolom: még nem tartunk ott, hogy feladhatnánk a reményt, miszerint lesznek olyan terápiás megközelítések, amelyek egyszerre sok emberen tudnak segíteni. Mintha azt akarnám megmondani, hogy meg tudjuk-e akadályozni az öregedést – nyilván nem teljes egészében, de nagyon sok területen tudunk fontos előrelépést tenni ebben.
Mi az, amit már biztosan tudunk a demenciáról, és annak a leggyakrabban emlegetett típusáról, az Alzheimer-kórról?
Az Alzheimer-kór a demenciák speciális változata, vannak öröklődő változatai. Ezeknél tudjuk, hogy néhány gén okozza a betegséget, és általában fiatalabb korban, 65 év előtt is megjelenik. Az esetek nagy többsége viszont nem ebbe az öröklődő változatba tartozik. Tudjuk, hogy a legtöbb, ha nem minden betegben kialakulnak olyan szöveti elváltozások, amelyeket amiloid plakkoknak nevezünk, és amelyek az amiloid-kaszkád hipotézis alapját adják.
Még nem teljesen világos, hogy az ezeket célzó kezelés sikeres terápiás irány lesz-e, nagyon nagy energiákat fektettek bele a gyógyszercégek, de eddig teljes mértékben nem váltotta be a reményeket.
Az amiloid-hipotézis előtt volt tulajdonképpen a kolinerg-hipotézis, mert előbb felfedezték, hogy a kolinerg sejtek pusztulnak a demenciában. A jelenleg elérhető gyógyszerek, egy kivételével, mind a kolinerg rendszerre hatnak, de tudjuk, hogy ezek nem kifejezetten sikeresek. Az egyik fontos eredmény, ami most a kutatásunkból kirajzolódott, hogy ezek a kolinerg sejtek nem össze-vissza aktívak, hanem nagyon szabályozott pillanatokban, bizonyos dolgok nagyon precízen tudják őket aktiválni. Nyilván ezt a precizitást nem tudja egy gyógyszer sem visszaadni.
A kolinerg sejteket és azok viselkedését kutatják önök is, illetve ehhez kapcsolódik a legújabb kutatási eredményük. Miért olyan érdekesek a kolinerg sejtek?
A sejteket alapvetően aszerint csoportosítjuk, hogy milyen anyagokat bocsátanak ki, amelyek segítségével kommunikálnak egymással. Ezeket hívják ingerületátvivő anyagoknak, vagy neurotranszmittereknek. Ezekből gyakorlatilag három fő típus van. Az egyik a serkentő, amely olyan molekulákat takar, amikkel egyes sejtek más sejteket aktiválnak. Vannak gátlósejtek, amelyek más sejtek aktivitását gátolják, csökkentik. És van a harmadik típus, ami már bonyolultabb, nem lehet ilyen egyszerűen leírni, a hatása sok mindentől függ.
Például attól, hogy milyen receptorai vannak egy adott sejtnek egy molekulára. Lehet, hogy valaki elküldi ugyanazt a levelet több ismerősének, de azok nem ugyanúgy fognak reagálni, minden attól függ, hogy milyen receptoraik vannak az adott információra. Ez történik például az acetil-kolilnál is, amit az általunk kutatott kolinerg sejtek is használnak: vannak olyan receptorok, amelyek segítségével a figyelősejt gyorsan tud aktiválódni, van, hogy gátlódik, van, hogy a hatások lassúak.
Tud példát mondani arra, hogy a kolinerg sejtek esetében mikor van szükség gyors reakcióra, és mikor lassúra?
Nagyon valószínű, hogy bizonyos tanulási folyamatokhoz nagyon fontos a gyors válasz. A memória tulajdonképpen azt jelenti, hogy az agy kétszer ugyanarra nem ugyanúgy reagál, ezáltal van valami emléknyom, változás az agyban. Ezek a változások általában sejtek közötti kapcsolatokban jönnek létre. Az, hogy hogyan változik meg a kapcsolat erőssége, attól függ, mit csinálnak a sejtek az agyban.
Gyors szabályozásra van szükség, gyorsan kell létrehozni vagy megváltoztatni kapcsolatokat, úgynevezett asszociációkat. Szabályozza az acetil-kolil az alvás-ébrenlét ciklust is, itt nem gyors reakciókra van szükség. Tehát ott lassan nő vagy csökken az aktivitás akár órákon keresztül, a válaszoló sejteknek is lassú változásokra kell reagálnia. A két példa közötti időskálán van például az éberség, az gyorsabban tud változni, mint az alvás-ébrenlét, de lassabb, mint amikor gyorsan egymás után történő dolgok között kell asszociációkat létrehozni.
A korábbi eredményünk az volt, hogy az acetil-kolilt termelő sejtek nagyon gyorsan tudnak válaszolni pozitív vagy negatív megerősítést adó ingerekre, ha úgy tetszik, jutalomra és büntetésre. Ez valószínűleg szintén a tanuláshoz fontos, mert ez gyors válasz. Ezek után azt vizsgáltuk meg, hogy azok a kolinerg sejtek, amelyek ezeket a gyors válaszokat adják, egyformák-e, vagy különböző csoportokba oszthatók. Érdekes módon az utóbbi derült ki. Alapvetően két, nagyon markánsan elkülönülő csoportjuk van. Mindkettő képes létrehozni ezt a gyors választ jutalomra és büntetésre, viszont úgy néz ki, hogy majdnem minden mást különbözőképpen csinálnak. Tehát ez alapján nem igaz azon hipotézis, amit teszteltünk, hogy egy különböző sejttípus hozza létre a gyors válaszokat, és egy másik a lassúakat.
Nagyon érdekes módon teljesen máshogy beszélget az agykéreggel is ez a két sejttípus.
Miért fontos, hogy a sejtek hogyan reagálnak az agykéregre?
Általában jellemző más sejttípusokra is, hogy többféle kommunikációs módjuk van. Az egyik lehetőség, hogy a kolinerg sejtek küldenek egy erős aktiváló impulzust az agykéregnek, az agykéreg bizonyos részeit aktiválják. Ennek a fontosságát régóta feltételezik figyelmi folyamatokban. Ott tipikusan szóba jön, hogy az agykéreg egyik részét aktiválja az agy jobban annak érdekében, hogy az ember jobban figyeljen, mondjuk, a hangra, vagy a fényre, vagy a látóterének egy adott részére.
Ez egy viszonylag jól érthető kommunikáció, a kolinerg sejttípus aktiválódik, küld egy ilyen impulzust az agykéregbe, és ennek hatására az agykéreg is aktiválódik. De az agy sokszor nem ilyen egyszerűen működik. Úgy kommunikálnak agyterületek, hogy változik a kettő közötti összehangoltság, szinkronitás. A szinkronúszóknál például funkciója is van az összehangoltságnak: akkor tudnak együttműködni, ha összehangolódnak ritmusukban. Ilyesmi történik az agysejtekkel is. Valószínűleg akkor is tudnak működni, ha nincsenek szinkronban, de sokkal kevésbé hatékonyan: az egyik mond valamit a másiknak, ami épp olyan állapotban van, hogy vagy szívesen fogadja, vagy épp nem.
Milyen módszerrel lehet egy ilyen témát kutatni?
Általában a sejtek működését kísérleti állatokban lehet vizsgálni, terápiás céllal emberekbe is ültetnek elektródákat, de nyilván annak az első számú célja a gyógyítás, és csak a második a kutatás. Az optogenetika „genetika” része azt jelenti, hogy bizonyos sejttípusokat genetikailag fényérzékennyé teszünk, ebben az esetben például a kolinerg neuronokat. Az eljárás „opto” része az optika, tehát valamilyen száloptika segítségével tudjuk a kolinerg sejteket ettől kezdve aktiválni. Ez arra is jó, hogy ha egy felvételt készítünk több sejt aktivitásáról, akkor meg tudjuk mondani, hogy ezek közül melyikek voltak kolinergek. Ez egy újdonság, meglepő módon nem volt rá jó technológiai megoldás eddig.
Mi történik azután, hogy megvan a kutatni kívánt hipotézis? Hogyan kell elképzelni a gyakorlatban egy ilyen kutatást?
Először is megépítjük a szerkezetet, mikroszkóp alatt egy nagyon kicsi implantátumot, ami a jeleket szállítja az agyból és az agyba. Utána altatásban elvégzünk egy műtétet az egereken, ahol ezekkel a nagyon vékony eszközökkel megközelítjük a sejteket. Itt 12-13 mikrométer átmérőjű drótokra kell gondolni. Törekszünk arra, hogy minél kevesebb kárt okozzunk az egérben, és a fájdalommentesség minden szabályát betartva végezzük a kutatást.
Az egerek felépülnek, majd megtanítjuk őket valamire, trükkökre, például arra, hogy bizonyos hangok hatására jutalmat, bizonyos hangok hatására büntetést kapnak. Olyan enyhe büntetéseket alkalmazunk, mint a levegőfújás az arcra. Van néhány egér, amelyik úgy dönt, hogy ezt ki lehet bírni, és nem nagyon foglalkozik vele, de a legtöbben azért mindent megtesznek, hogy elkerüljék a fújkálást. Utána úgy zajlik maga a kísérlet, hogy az egér végzi a feladatát, hallja a hangokat, eldönti, hogy melyikre kap jutalmat, és melyikre büntetést. Miközben az egér ezeket a döntéseket hozza, és ezeket megtanulja értelmezni, vizsgáljuk az agysejteket a beépített drótok segítségével.
Mennyire lehet az egerek agyi mechanizmusait átültetni a mi agyunkra? Mit jelent ez az emberi agykutatás számára?
Sok vonatkozásban nem működik hasonlóan az emberi és az egéragy, konkrét sejttípusok, agyterületek lehetnek különbözőek. A fontos elvek viszont általában ugyanúgy működnek, kolinerg rendszere már a halaknak is van, és valószínűleg hasonló funkciókat lát el valamilyen szinten minden gerincesben. Hogy pontosan hol vannak a sejtek, hova küldenek nyúlványokat, ebben különböznek a fajok, és abban is, hogy ha valamilyen gyógyszertarget molekula működik egy másik emlősben, még mindig nem biztos, hogy emberben is fog, mert egy olyan fajta molekuláris változékonyság is van a fajok között, ami ezt nem biztosítja.
A kutatásuk eredménye viszont nagyon valószínű, hogy ugyanúgy az embereknél is igaz, mint az egereknél.
Igen, a főbb, működés szintű elvek nagyon hasonlóak. Úgy jön létre az emléknyom, hogy a sejtek közötti kapcsolatok erőssége változik, ez olyan vezérelve az agyműködésnek, ami a csigákban ugyanúgy igaz, mint a gerincesekben. Valószínűleg a kolinerg rendszernek ez a fajta sokfélesége, amit vizsgálunk, a gerincesekben alakult ki.
Mi a következő lépés a kutatócsoport számára?
Az egyik nagyon izgalmas feladat az, hogy feltárjuk a kolinerg sejtek különbségeinek genetikai hátterét. Ez közelebb vihet az emberekhez is, amennyiben van genetikai hasonlóság. Nagyon nagy felbontásban megnézzük mind a két típusnak a génexpresszióját. Ez megmagyarázhatja a különbségek egy részét is, megérthetjük, hogy miért viselkedik az egyik sejttípus így, a másik úgy, ez lehet egy első lépés abba az irányba, hogy szelektíven tudjuk befolyásolni a kettőt.
Ez megnyitja az utat afelé, hogy külön tudjuk célozni őket. Nyilván az is fontos kérdés, hogy ez a két típus külön vesz-e részt a demenciákban, mert ha igen, akkor még fontosabb ez a genetika, mert ez nyitja meg az utat, hogy esetleg olyan gyógyszereket tervezzünk, ami csak az egyik vagy másik sejttípusra hat.
Kiemelt kép: Farkas Norbert/24.hu
