Génes kérdések

Nehéz volna a hirtelen jött sikerek kategóriájába sorolni az amerikai Genentech cég vastagbélrák elleni kísérleti gyógyszere, az Avastin pályafutását. A társaság egyik tudósa még 1990-ben bukkant rá egy génre, amely a tumorok vérellátását szabályozza. Öt évbe telt, mire kifejlesztettek egy egerekbe bejuttatható, a vérellátást kikapcsoló antitestet, és további három év kellett ahhoz, hogy ebbôl gyógyszer legyen. Aztán jöttek az állatkísérletek, a biztonsági tesztek, végül a humán klinikai próbák. Ez idô alatt a Wall Street mindannyiszor érzékenyen reagált a fejleményekrôl szóló összes pozitív és negatív jelentésre, hol felnyomva, hol a mélybe taszítva a Genentech-részvény árfolyamát.
Jelenleg éppen sokat érnek a cég papírjai. Május 19-én ugyanis a vállalat bejelentette, hogy az Avastin kemoterápiával együtt alkalmazva meghoszszabbítja a betegek életét, így az elsô lehet azoknak az új típusú gyógyszereknek a sorában, amelyek elzárják a daganatok vérellátását. A hírre a tôzsdei árfolyam 45 százalékkal, 55 dollárra emelkedett. Bár a klinikai vizsgálatok még nem zárultak le, és a hatósági jóváhagyás sem garantált, a Genentech bizakodó. „Manapság az eddigiektôl alapvetôen különbözô módszereket találunk a szenvedô és kétségbeesett emberek kezelésére” – állítja Susan Desmond-Hellmann, a társaság gyógyászati igazgatója.
Optimizmusa és az Avastin küszködésekkel teli története jól tükrözi a biotechnológiai szektor vállalatvezetôinek tapasztalatait. Tudományos szempontból az ágazat vízválasztóhoz érkezett, amikor sikerült feltárni a teljes emberi genomot, miként néhány mikroba- és állatfajét is.
A biotechnológia gyógyászati és kereskedelmi haszna ma már világosan látható. Bár az Avastin majd csak hónapok múlva kerülhet piacra, elemzôk úgy vélik, az éves eladások értéke idôvel meghaladhatja az egymilliárd dollárt. Ez tovább javítaná az ágazat amúgy is erôsödô árbevételét. Tavaly a biotechnológiai gyógyszerek eladásai 23 százalékkal, 20 milliárd dollárra nôttek, és a Bain & Co. tanácsadó cég szerint az idén újabb 25 százalékos emelkedés várható. A részvények követik a javulást. A múlt év viszonylag gyenge volt ugyan, de 2003-ban a Standard & Poor’s biotechnológiai indexe közel 20 százalékkal emelkedett, míg az átfogó 500-as index csupán 2 százalékkal.
Wall Street-i veteránok reményei szerint az idei mérföldkövek végre a régóta várt fordulatot jelzik a biotechnológiában. Arról álmodnak – az ágazat sok vállalatvezetôjéhez hasonlóan –, hogy végre megindul a széles körű fellendülés. Huszonöt éves története alatt a szektor számtalan fájdalmas kudarcot élt meg, így ma alig néhány olyan cég akad csupán, amelynek éves árbevétele meghaladja az egymilliárd dollárt.
Az esetek egy részében a gyógyszerek azért vallanak kudarcot, mert vagy nem tudják felszámolni a betegségek komplex elsôdleges okait, vagy tűrhetetlen mellékhatásokkal járnak. Máskor a startup cégek rosszul szervezik a kísérleti vizsgálatokat, így azok nem felelnek meg az amerikai szövetségi élelmiszer- és gyógyszerfelügyelet (FDA) szigorú elôírásainak. Elôfordul persze olyan eset is, hogy egy-egy vállalat egyszerűen képtelen megbirkózni a bonyolult gyártási folyamatokkal. Akármilyen ok bújik is meg egy-egy fiaskó hátterében, a kételyek járványszerűen terjednek szét, aminek következtében a befektetôk távol tartják magukat az ágazattól. Így festett a helyzet a múlt év végén. A biotechnológiai társaságok az Ernst & Young adatai szerint a 2000-es 32,7 milliárddal szemben tavaly mindössze 8,7 milliárd dollárra tettek szert részvénykibocsátások révén.
Mi kell ahhoz, hogy a szektor folyamatosan és számottevô mennyiségben állítson elô sikeres gyógyszereket? Mindenekelôtt az, hogy a cégek ne külön-külön tanulmányozzák az egyes géneket, hanem egy adott betegség kapcsán a teljes sejtpályán kutassák a gének és fehérjék bonyolult összjátékát. Éppen ezért kívánatos volna, ha az információs bázisok kialakítása terén élenjáró társaságok valamelyest visszavennének a rivalizálásból, hogy az adatok könnyebben hozzáférhetôk legyenek. További feladat a gyártási rendszerek javítása, ideértve a minôségileg új technológiák bevezetését is. Az alábbiakban öt pontba összefoglalva sorra vesszük mindezeket a biotechnológia útjában álló legfôbb akadályokat és leküzdésük lehetôségeit.

1. DEKÓDOLNI A BETEGSÉGEK OKAIT

Három évvel ezelôtt az egészségügy forradalmaként ünnepelték az emberi genom elsô vázlatának elkészültét. Úgy tűnt, belátható közelségbe került, hogy a tudósok megértsék a testben lévô mintegy 30 ezer gént, az általuk kódolt 50 ezer fehérjét, valamint azokat az apró kémiai variációkat, amelyek folytán az egyes emberek különböznek egymástól. A prognózisok akkor arról szóltak, hogy néhány éven belül feltárulnak a világ leggonoszabb betegségeinek titkai, és lehetôség nyílik a kórok kiirtására. A gyógyítás személyre szabottá válik: a beteg elmegy az orvoshoz, ahol feltérképezik a génjeit, és olyan egyéni „gyógyszer-étrendet” írnak föl a számára, amelytôl hosszú élete során végig egészséges marad.
Ez a vízió nem annyira elhibázott volt, mint inkább nagyon korai. A helyzet az, hogy a legtöbb gén működését még mindig nem értjük. Tudjuk, hogy a gének kódolják azokat a fehérjéket, amelyekbôl a betegségek zöméért felelôs komplex biokémiai pályák összetevôdnek. Ezekrôl a fehérjékrôl azonban még olyan kevés ismeret áll rendelkezésre, hogy a jelenleg piacon lévô gyógyszerek csupán a 10 százalékukat képesek célba venni. „A genom nagyszerű eszközt adott a kezünkbe, de ez még csak a kezdet” – szögezi le Leroy Hood, a seattle-i Institute for Systems Biology kutatóintézet elnöke.
Hood és mások olyan megközelítési módot szorgalmaznak a kutatások terén, amely pótolná ezt a tudáshiányt. Szerintük a tudósoknak nem egy gént kellene vizsgálniuk egy idôben, hanem annak a feltárása kellene törekedniük, hogy a test különbözô biológiai rendszerei milyen interakcióban állnak egymással a betegségek esetén, és mindez miként befolyásolja a gyógyszerekre való reagálást. Csak ilyen ismeretek birtokában gyôzhetôk le a betegségek úgy, hogy ne lépjenek föl végzetes mellékhatások.
A teljes betegségpályák dekódolása óriási hatással lehetne a gyógyszeripari kutatásra és marketingre. Roger M. Perlmutter, az Amgen cég kutatás-fejlesztésért felelôs alelnöke az általuk az ízületi gyulladások ellen kifejlesztett Kineret nevű készítményre hivatkozik példaként. A betegek egy kisebb csoportja a hagyományosan alkalmazott szerekre nem reagál, a Kinerettôl viszont javul az állapotuk. Perlmutter azonban elismeri, hogy nem tudják, mi különbözteti meg ezeket az embereket a többiektôl. Ha az Amgen rájönne, mely gének okozzák a Kineretre adott pozitív választ, akkor kifejleszthetne egy tesztet e páciensek azonosítása végett. Így azután pontosabban megtervezhetné a szer marketingjét, ami a költségoldalon csökkenéssel, míg a bevétel és a nyereség oldalán növekedéssel járna.
A Genentech mellrák elleni gyógyszere, a Herceptin a betegségben szenvedôk 25 százalékának segít, azoknak, akiknek a testében a normálisnál több van egy bizonyos, a Her2 nevű gén által szabályozott fehérjébôl. Az orvosok két teszt közül választhatnak, hogy megállapítsák, fogékonyak-e a nôk a szerre. Mindezek után tavaly a Herceptin eladásai 11 százalékkal, 385 millió dollárra emelkedtek.
A tudomány ma még messze nem képes együttesen vizsgálni a test különbözô rendszereit. Lehetséges ugyanakkor következtetéseket levonni egyes géncsoportok viselkedésébôl. A Psychiatric Genomicsnál mentális betegségeket tanulmányoznak: a mániás depressziót, a skizofréniát és az autizmust. Ezeket az okozza, hogy bizonyos gének – egyelôre nem ismert tényezôk miatt – rendellenesen működnek. A cég biokémiai modelleket dolgoz ki, felhasználva hozzájuk a beteg agyszöveteket, és figyelembe véve azt is, hogy a pácienseknél mennyire voltak hatékonyak a gyógyszerek. A cél egy új gyógyszerfejlesztési stratégia kialakítása: megtalálni a betegség folyamán elváltozó géneket, majd azonosítani azt a szert, amely a legkritikusabb géneket visszaállítja a normális működésre.
Betegségek teljes modelljeit nem lehet másként megkapni, csak ha állandó együttműködés folyik a vegyészek, biológusok, fizikusok, matematikusok és számítástechnikusok között. „Eddig mindenki megmaradt a maga területén. Ez azonban többé már nem működik. Kulcsfontosságú a csapatmunka” – hangsúlyozza Richard E. Chipkin, a Psychiatric Genomics vezérigazgatója. Hasonlóan vélekedik J. Craig Venter, az Institute for Genomic Research elnöke, az emberi genomkutatások egyik úttörôje: „Sokkal összetettebb megközelítést kell alkalmaznunk, és egyesítenünk kell a forrásainkat, hogy teljesen megértsük a betegségeket.”

2. SZABADDÁ TENNI AZ INFORMÁCIÓÁRAMLÁST

A szuperszámítógépek és a félvezetôk fejlôdése világszerte átalakítja a biotechnológiai laboratóriumokat. Manapság egy-egy területen olyan tempóban jutnak el a felfedezésekig, ami néhány éve még elképzelhetetlen lett volna. Jó példa erre a SARS. Három héttel a vírus azonosítása után annak szekvenciáját felvitték egy számítógép-csipre. Ha azt egy speciális számítógépbe helyezik, a páciens egyetlen DNS-mintája alapján kideríthetô, hogy a SARS-vírus 30 ezer lehetséges mutációjából melyik támadta meg ôt. Így a tudósok nyomon követhetik a vírus változását is, megállapíthatják, melyek a legveszélyesebb mutációk, és kulcsot kaphatnak a vakcinák és terápiák kifejlesztéséhez. A Roche Diagnostics ezt a csipet alkalmazza majd rövidesen piacra kerülô SARS-tesztjében.

Ettôl az elôrehaladástól eltekintve az információtechnológiai fejlôdés üteme elmarad a genomika területén elért felfedezésekétôl. Eddig mintegy másfélezer, betegségokozó gént sikerült azonosítani. Csakhogy a róluk nyert információ különbözô adatbázisokban van szétszórva szerte a világon: könyvtárakban, állami kutatóintézetekben és a felfedezéseket jegyzô vállalatoknál.
Ebben egyfelôl óriási üzleti lehetôség rejlik. Az International Data Corp. piackutató cég szerint a biotechnológiai ágazat 2007-ben 34,5 milliárd dollár értékben vásárol majd hardvereket, szoftvereket és szolgáltatásokat, ami több mint kétszerese a tavalyi kiadásnak. Másrészrôl a bioinformatika hatalmas kihívást is jelent, mivel nincs olyan hivatalos szervezet vagy intézmény, amely közvetítene az egymással rivalizáló szereplôk – így a Sun Microsystems, az IBM, a Hewlett-Packard vagy az újabbak közül a Lion Bioscience és a Merckhez tartozó Rosetta Inpharmatics – között.

Mindazonáltal létezik egyfajta közös küldetéstudat. „Képesnek kell lennünk arra, hogy komplex számítógépes modelleket dolgozzunk ki, és leképezzük rajtuk az élô rendszerekrôl szerzett ismereteket” – mondja Caroline A. Kovac, az IBM Life Sciences igazgatója. Az IBM három éve hozta létre ezt a részlegét, hogy informatikai eszközöket fejlesszen a biotechnológiai ipar számára. Kovac szerint a biotechnológiának idôvel saját külön internetes alhálózata lesz: egy olyan masszív virtuális laboratórium, ahol a különbözô betegségek számítógépes modelljeinek segítségével lehet majd megvizsgálni, hogyan viselkednek az ellenük „csatába” küldendô új gyógyszerek.

3. JAVÍTANI A SZABÁLYOZÁST
Ha nem kapnak segítséget Washingontól, a biotechnológiai cégek aligha szánják rá magukat, hogy válogatás nélkül bármely kórral szabadon foglalkozzanak. Van számos krónikus betegség, amelyet a vállalatok nem szívesen vizsgálnak, mert attól félnek, hogy esetleg nem felelnek majd meg az FDA szigorú gyógyszer-engedélyezési elôírásainak. A hivatal gyakran igényel tôlük bizonyítékot arra, hogy egy új gyógyszer megakadályozza vagy szignifikánsan késlelteti a legroszszabb kimenetelt, így a szervek működésképtelenné válását és a halált. Ehhez azonban évekig tartó, sok ezer betegen elvégzendô vizsgálatok szükségesek. Különösen nehéz a helyzet az olyan krónikus állapotoknál, mint az immunrendszert kikezdô lupus és a vértolulásos szívbetegség, mivel ezek különbözô tüneteket okozhatnak az egyes pácienseknél.
A 39 esztendôs, lupusban szenvedô Lisa Amatót az FDA szigora gyakorlatilag agóniára ítéli. Betegsége tönkretette a veséit, ezért szervátültetésre szorult, viszont a gyógyszerektôl, amelyeket azért kapott, hogy szervezete ne lökje ki az új veséket, megnagyobbodtak a nyirokcsomói. Felépült ugyan, de a krónikus fejfájás és láz csillapítására szedett szteroidok elpusztítják a csontjait. Eddig két térd- és három csipôműtéten kellett átesnie emiatt. A lupus 1,4 millió embert érint az Egyesült Államokban, de az FDA már több mint harminc éve nem hagyott jóvá egyetlen gyógyszert sem a kezelésére.
Biotechnológiai cégek vezetôi szeretnék elérni, hogy az FDA és nemrég kinevezett igazgatója, Mark McClellan tegyen olyan engedményeket, amelyek gyorsíthatnák a lupusgyógyszerek és más biotechnológiai termékek piacra kerülését. Szerintük néhány gyógyszert már akkor is engedélyezni kellene, ha a „biomarkerek” – például a vérben található antitestek – azt mutatják, hogy az a betegek legalább egy részénél beválik. A szívbetegség és más kórok elleni gyógyszerek engedélyezési folyamatában már alkalmaztak ilyen „helyettes” markereket, köztük a készítmény koleszterinszint-csökkentô képességét.
Bizonyos jelek már változásra utalnak. Az FDA májusban zöld utat adott az AstraZeneca által a tüdôrák egyik halálos formája ellen kifejlesztett Iressának, jóllehet a gyógyszer a vizsgálatok során mindössze a betegek egytizedénél csökkentette a daganatot. „Az alapvetô probléma az, hogy az emberek nem egyformán reagálnak a gyógyszerekre. Több sikert érhetünk el, ha az FDA fókuszt vált, és azoknak a betegeknek az érdekeit helyezi elôtérbe, akiken segít egy-egy szer” – mutat rá Stanley Crooke, az Isis Pharmaceuticals vezérigazgatója.
Az ágazat másféle változtatást is vár Washingtontól. George W. Bush elnök 2001-ben megtiltotta az új embrionális ôssejtvonalak elôállítására irányuló kutatások szövetségi finanszírozását. Ezek az ôssejtek úgy programozhatók, hogy gyakorlatilag bármilyen emberi szövet kifejlôdhet belôlük, miáltal potenciálisan roppant hatékonyan alkalmazhatók számos betegség ellen. A kongresszus jelenleg mindennemű emberi klónozás betiltását mérlegeli, ideértve azét az eljárásét is, amelynek révén életképes magzatok létrejötte nélkül is nyerhetôk ôssejtek. A jogi környezet bizonytalansága elriasztja a kockázatitôke-befektetôket az ezen az egyébiránt ígéretes területen tevékenykedô társaságoktól, így viszont az ôssejt-alapú gyógyászattal foglalkozó startup cégek nem jutnak pénzhez.
A kutatásba már korábban bekapcsolódó vállalatok alternatív utakon igyekeznek folytatni a munkát. Sok közülük arra a mintegy hatvan ôssejtvonalra korlátozza kísérleteit, amelyek már megvoltak a szövetségi finanszírozási tilalom elrendelése elôtt. Mások a felnôttek szervezetébôl – a csontvelôbôl és a zsírszövetbôl – kivonható ôssejtekkel próbálkoznak. Egyelôre azonban úgy tűnik, hogy a felnôtt ôssejtek kevésbé rugalmasak, mint az embrionális ôssejtek, ezért gyógyászati értékük alighanem behatárolt.

4. MEGÚJÍTANI A GYÁRTÁSI ELJÁRÁSOKAT
Minden sikeres biotechnológiai gyógyszerrel kapcsolatban felmerül a kérdés, hogy miként lehet olcsón elôállítani. Eltérôen a szokásos készítményektôl, amelyek tisztán vegyi összetevôkbôl állnak, a biotechnológiai gyógyszerek bonyolult fehérjealapú molekulák. Gyakran élô emlôsök sejtjeiben, élesztôkben vagy drága berendezésekben, például fermentációs tartályokban kell tenyészteni ezeket. Egy átlagos biotechnológiai üzem megépítése 300 millió dollárral kerül többe, mint egy hagyományos gyáré, és ezt a pluszköltséget eddig kevés cég volt hajlandó vállalni.
Az új gyárakat építô társaságok – mint a Dow Chemical, az Amgen és a Biogen – egyúttal olyan technológiákat is keresnek, amelyekkel a gyógyszerek minôségének és biztonságának veszélyeztetése nélkül lehet növelni a termelést. Egyes cégek a hagyományos gyártás radikális alternatíváival kísérleteznek, így például azzal, hogy tojásokban, kecsketejben vagy növényekben állítsák elô a biotechnológiai gyógyszereket.
Az Epicyte Pharmaceutical a kukoricában bízik. Egy speciális eljárással úgy módosítják a növényeket, hogy a szemekben antitestek termelôdjenek. Így részint gyorsan hozzáigazíthatják a mennyiséget a kereslethez, részint „a napfény szolgál energiaforrásul” – mondja Lloyd M. Kunimoto, az Epicyte vezérigazgatója. Becslése szerint egy átlagos cég, amely évi 300 kilogramm gyógyszert állít elô kukoricában, 65 millió dollár gyártási költséget takarít meg.

5.MEGÔRIZNI A BEFEKTETÔK BIZALMÁT
A befektetôk erôs bizonyítékokat kívánnak a biotechnológiai cégektôl arra vonatkozóan, hogy egy-egy új ötlet beválik. Ennek az elvárásnak nem könnyű megfelelni, de az Idun Pharmaceuticalsnek múlt októberben szerencséje volt. A kisvállalat már csak egyhavi működéshez elegendô pénzzel rendelkezett, amikor társalapítója, H. Robert Horvitz megkapta a Nobel-díjat a sejthalált kontrolláló gének felfedezéséért. Horvitz tisztában volt azzal, hogy a sejthalál folyamatának megértése nyomán terápiákat lehet kidolgozni több tucatnyi betegségre, kezdve az Alzheimer-kórtól, a rákon át az AIDS-ig. Ô és kollégái már majdnem összeszedtek 22,8 millió dollárnyi kockázati tôkét a cég számára, de félô volt, hogy az ügyletbôl – amint az gyakran megtörténik a biotechnológiában – végül nem lesz semmi. „A befektetôk tudni akarták, hogy mekkora hozamot érnek el, és milyen gyorsan” – mondja Horwitz. A Nobel-díj aztán meggyôzte ôket.
Sajnos a történetek ritkán végzôdnek ilyen jól. Az áttörést hozó felfedezések sokszor a kis biotechnológiai cégek kutatásain alapulnak, de éppen ebben a körben vállalkozások százai nélkülözik a szükséges forrásokat. A tôzsdei befektetôk nem bíznak bennük, mert félnek a dotcom társaságokéhoz hasonló összeomlástól. A nagy gyógyszergyárak pedig csak akkor hajlandók finanszírozni a startup vállalkozásokat, ha pozitív eredményeket látnak a vizsgálatok késôi fázisából, és már szűkmarkúbbak is, mint korábban. A PricewaterhouseCoopers adatai szerint tavaly a tíz legnagyobb biotechnológiai ügylet együttes értéke csupán 3 milliárd dollár volt, szemben a 2001-es 25 milliárddal. Végül a kockázatitôke-tulajdonosok is távol maradnak, attól tartva, hogy befektetéseik soha nem térülnek meg. „A biotechnológiában beköszöntött a jégkorszak” – fogalmaz Alan G. Walton, az Oxford Bioscience Partners kockázati befektetési társaság partnere.
Ilyen helyzetben a biotechnológiai cégeknek gyakran nem marad más választásuk, mint hogy felfedezéseik licencét már a korai stádiumban átadják gazdagabb riválisaiknak. E területen nem hiányzik a piaci érdeklôdés. James Mullen, a Biogen vezérigazgatója hetente több licencvásárlási lehetôségrôl tárgyal, hogy aztán évente egy-két igazán jó fogást csináljon. „Meg kell nézni, hogyan aránylik egymáshoz a potenciális megtérülés és a kutatás következô fázisban való folytatásának költsége” – magyarázza a válogatás fô szempontját. A Biogen, amelynek egyik specialitása az immunbetegségek elleni készítmények fejlesztése, januárban partnerségre lépett az ugyanilyen gyógyszereken dolgozó Sunesis Pharmaceuticalsszel. Az ügylet végül több mint 60 millió dollárt eredményezhet a Sunesis számára.
A licencelés mindazonáltal csak átmeneti megoldás lehet. Életben tartja ugyan a tudományt, viszont arra kényszeríti az innovatív fiatal társaságokat, hogy feláldozzák értékes szellemi vagyonuk potenciális jövôbeni nyereségét. A Sunesisnek például le kellett mondania a Biogen-partnerségbôl születô gyógyszerek kereskedelmi értékesítésének jogáról. A biotechnológiai ipar csak akkor kerülhet ki a licenccsapdából, és csak úgy keltheti fel újra a befektetôk érdeklôdését, ha megbirkózik az elôzôleg sorra vett négy probléma mindegyikével. E nélkül újra és újra megismétlôdnek azok a felívelô-alászálló ciklusok, amelyek az 1970-es évek óta jellemzik az ágazatot. A végjátékban azonban megéri kockáztatni. Tíz év múlva a kép úgy festhet, hogy az Amgen és a Genentech – amelyek jelenleg 6,3, illetve 3 milliárd dolláros éves forgalmat bonyolítanak le – fél tucat hasonló méretű vállalattal osztoznak majd a piacon. Így a cégeknek végre kellô pénzügyi erejük lehet az igazi sikergyógyszereket eredményezô hosszú távú kutatásokhoz.
George B. Rathmann, aki több mint húsz évvel ezelôtt az Amgen társalapítója volt, ma pedig a gének felfedezésére szakosodott Nuvelo elnöke, a következôképpen látja a biotechnológia helyzetét: „A genomika a gazdagok terhét rakta ránk: tudunk sok ezer génrôl, de nem értjük működésüket.” Ám ahogyan a részletek fokozatosan összeállnak, a DNS ismerete megnyitja az utat a személyre szabott gyógyászat felé.