Literáti Nagy Péter a hetvenes évek közepén a Chinoinnál kutatva a cukorbaj szövődményeinek kezelésére állította elő a BGP-15 nevű molekulát. Akkor nem sejtette, hogy felfedezése az elkövetkező harminc évben a legnagyobb hazai biotechnológiai jellegű kockázatitőke-befektetések sorát indítja majd el. Az új molekula, illetve annak módosulatai olyan alapvető biokémiai folyamatokba avatkoznak be, amelyek nemcsak a diabétesz, hanem a rák, a szívizom vérellátási zavarai, a bőr és az erek bizonyos betegségeinek és számos egyéb rendellenesség kezelésében is segítséget nyújthatnak.
A hatásmechanizmusA kutatásoknak köszönhetően bizonyossá vált, hogy a BGP-15 hatékony lehet a rák elleni kemoterápia kiegészítőjeként. A molekula a DNS-ben keletkező törések javításába avatkozik be. Amikor ugyanis kemoterápiás gyógyszerek támadása, vagy akár erős napsugárzás éri a sejteket, olyan sok hiba keletkezik az örökítő anyagban, hogy a sejt ezek javításában kimeríti saját energiatartalékait, abba pedig belepusztul. A BGP-15 azonban részlegesen gátolja a javításban részt vevő fehérjéket, és így megmenti a sejtek energiaháztartását. Tisztázásra vár még, hogy miért csak az egészséges sejteket menti meg, s miért hagyja pusztulni a tumorsejteket. Az N-Gene kutatói szerint ez azzal függ össze, hogy a rákos sejtek más forrásból biztosítják energiaszükségletüket, mint az egészségesek általában oxigénhiányos környezetben szaporodnak el, hiszen fejlődésük kezdetén még nem rendelkeznek oxigéndús vért szállító erekkel. A BGP-15 valamilyen módon tehát azokon a géneken keresztül hathat, amelyek az oxigénmentes környezetben való túlélést teszik lehetővé.
Bár az N-Gene Research kutatói az utóbbi években rengeteget megtudtak vezérmolekulájukról, a hatóanyag pontos hatásmechanizmusát egyenlőre még nem teljeskörűen tisztázták. A minden részletre kiterjedő ismeretekre egyébként a kutatás következő fázisaiban nincs is szükségük. “Egy gyógyszer engedélyeztetésének nem feltétele, hogy ismerjük a hatóanyag pontos hatásmechanizmusát” – mondja Kálmán Gábor. Ám ha a kutatások rendben haladnak, a cég ettől függetlenül egy éven belül teljes, konkrét működési elmélettel áll majd elő.
CÉGALAPÍTÓK. A molekulacsalád több befektető figyelmét is felkeltette, ezért 1988-ban megalakult a Biorex Kutató Kft., amely megpróbált gyógyszert fejleszteni az új anyagokból. A Biorex menedzsmentjének átszervezésekor a cég egyik alapítója, Kálmán Gábor menedzser 1994-ben kilépett, a másik alapító, Literáti Nagy Péter pedig 1996-ban követte példáját. A páros elhatározta, hogy korábbi tevékenységükből azt az alapkutatást próbálják gyakorlati irányba terelni, amely a legnagyobb üzletnek ígérkezik: a rákterápiás alkalmazás fejlesztését. Már 1996-97-ben bizonyítottnak tűnt ugyanis, hogy Literáti molekulái a rák elleni kemoterápia kiegészítő szereként is hatásosak lehetnek. A menedzser és a kutató így a Biorexben szerzett csaknem egy évtizedes tapasztalattal és néhány szabadalommal a zsebben 1997-ben megalapította az N-Gene Research Laboratories Incorporationt – az Egyesült Államokban. “Magyarországon biotechnológiára szakosodott befektető nincs, ezért – hogy a későbbi finanszírozási köröknek megfeleljünk – úgy döntöttünk, az Egyesült Államokban hozzuk létre a céget” – meséli Kálmán Gábor, a vállalat vezérigazgatója. Az alapító kilenc kutató és a befektetési szakember magán-kisbefektetőktől 2,2 millió dollárt szedett össze; céljuk az volt, hogy ezzel az összeggel abba a stádiumba vigyék kutatásaikat, amikor már bizonyítható, hogy a további fejlesztéseknek is van értelme – vagyis a preklinikai vizsgálatok befejezését tervezték.
A kutatás során egy magyar leányvállalatot is létrehoztak, az N-Gene Kutató Kft.-t. A tudományos munkában kezdettől fogva részt vett több orvosegyetemi klinikus és elméleti intézeti professzor a Pécsi Egyetem bőrklinikájáról, annak Biokémiai Intézetéből a Semmelweis Egyetem egyik biokémiai intézetéből, valamint a Bay Zoltán Alkalmazott Kutatási Alapítvány szegedi Biotechnológiai Intézetéből. A kutató konzorcium a későbbiekben kibővült a pécsi, illetve a debreceni egyetem gyógyszertani és klinikai farmakológiai intézeteivel. “Az amerikai vállalatot kezdetben csak postacímnek használtuk, a teljes tevékenység Magyarországon zajlott” – emlékszik vissza Kálmán Gábor. A hazai lehetőségek azonban tökéletesen megfeleltek az N-Gene céljainak. A kutatómunka eredményeként 1999-re bebizonyosodott, hogy állatkísérletekben a szer csökkenti a kemoterápia vesekárosító hatását. Mivel azonban addigra elfogytak a cég tartalékai, az N-Gene menedzsere az eredményekkel a zsebében új befektetők felhajtásába kezdett.
Ismeretlen kubaiakA Business Week írásában (lásd cikkünket a 20-27. oldalon) szereplő ImClone nevű cég a hazai kutatók előtt sem ismeretlen. “Mi is tárgyaltunk velük” – mondja Kálmán Gábor. A két cég 2000 nyarán annak lehetőségét vizsgálata, hogy az akkorra már több milliárdosra duzzadt ImClone befektetne-e az N-Gene és a Thyreos fúziójával létrejövő vállalatba. Az ImClone elismerően nyilatkozott az N-Gene eredményeiről, jobban érdekelte azonban a Thyreos technológiája. Mivel a fúzió meghiúsult, az ImClone-nal is megszakadt a magyar cég kapcsolata. Kálmán Gábor érdekességként megemlíti: egy, az ImClone nagy nemzetközi visszhangot kiváltó új gyógyszeréhez hasonló hatású készítménnyel kubai kutatók is humán III klinikai kipróbálás szakaszában tartanak. Ennek klinikai eredményei bizonyos tekintetben még jobbak is, mint az amerikaiaké, ennek ellenére – bizonyára Kuba nemzetközi elszigeteltsége miatt – Kálmán Gábor nem fűz sok reményt elterjedéséhez.
BUKTATÓK. Bár Magyarországon az információtechnológia területén számos sikeres befektetést hajtottak végre a nagy szakmai kockázatitőke-alapok, a biotechnológiában Közép- és Kelet-Európát messzire elkerülték. Míg az Egyesült Államokban a nyolcvanas évek eleje óta 800 tőzsdén lévő biotechnológiai vállalat jelent meg és Japán és Nyugat-Európa óriási erőfeszítéseket tesz a felzárkózásra, nálunk ez e piac kong az ürességtől. Márpedig ahhoz, hogy egy ígéretes molekulából gyógyszer legyen, több befektetői körnek is részt kell vennie a fejlesztésben. A kutatási fázisokat általában magáncégek és befektetési alapok pénzelik, a sikeres klinikai próbákat záró cégeket pedig jórészt a nagy gyógyszergyártók kebelezik be, hogy aztán rájuk költhessék az utolsó fázisokhoz – az utolsó klinikai próbák megtervezéséhez és levezényléséhez, a gyógyszerforma kidolgozásához és a marketinghez szükséges – néhány százmillió dollárt. Az N-Gene 1999-ben már ott tartott, hogy molekulájával a humán klinikai kipróbálás tervezésébe kezdjen. Az akkori befektetőjelöltek – az ABN Amro Bank és a Soros Fund Management – szakértői azonban a vesekárosító hatás mérséklésénél szélesebb spektrumot kívántak; azt tanácsolták az N-Gene-nek, hogy bizonyítsa be: a BGP-15 a kemoterápia idegműködést és vérképző szerveket károsító mellékhatását is csökkenti. Így ugyanis a kemoterápiás szerek piacának 80 százalékát lefedő területre törhetnének be, vagyis olyan gyógyszert állíthatnának elő, amelyet gyakorlatilag minden kemoterápia mellé adagolhatnának, ez pedig világszenzációt jelentene.
A kísérletek ismét eredményesek voltak, és – egyelőre állatkísérletekben – a BGP-15 az első példa arra hogy a rákellenes gyógyszeres kezelés összes klinikailag jelentős szövődményét egyetlen szerrel kezelni lehet. Az N-Gene – szintén befektetői kívánságára – olyan stratégiai szövetséges keresésébe fogott, amely a klinikai vizsgálatok lebonyolításában volt otthon. A New Yersey-i Thyreos Corporation számottevő tapasztalattal rendelkezett ezen a területen, ám amikor már úgy tűnt, feláll a konzorcium, a Soros Fund Managementnél bekövetkezett személyi változások miatt a finanszírozás nem jött létre és így meghiusult a Thyreos-szal való összeolvadás is.
Úttalan utakon 
Rengeteget változott a szemlélet a rákkutatásban az elmúlt években – magyarázza Jeney András, a Semmelweis Orvostudományi Egyetem (SOTE) I. számú Patológiai Intézetének professzora. “Míg korábban a tumorsejt szaporodását próbáltuk megállítani – főleg sejtmérgekkel -, ma az elsődleges cél a rákos sejt és a környezete közötti kapcsolat befolyásolása.”
Néhány éve világszerte nagy port kavart, amikor amerikai kutatók bejelentették, hogy az érhálózat kialakulásának megakadályozásával sikerült megelőzniük bizonyos áttétek kialakulását. A terápia lényege az, hogy az áttétből fejlődő tumor nem kapcsolódik be a vérkeringésbe, és így tápanyagok, valamint oxigén nélkül elpusztul, vagy legalábbis fejlődése lelassul. Kevesen tudják, hogy hasonló vizsgálatokat a SOTE Patológiai Intézetében is végeznek. Itt – az amerikai Ivex tulajdonában lévő Gyógyszerkutató Intézettel együttműködve – olyan hatóanyagcsaládot állítottak elő, amely kísérleti egerekben hatékonyan gátolta a tumorok érképződését. “Elsősorban vastagbéldaganat ellen fejlesztünk, de később kiderülhet, hogy más daganattípusok esetében is hat az anyagunk” – mondja Jeney András. Ennek tisztázásához, valamint a szer általános teszteléséhez azonban még hosszú és költséges humán klinikai vizsgálatokra is szükség van, amelyek másfél éven belül kezdődnének el.
Szintén új gondolkodásmódra vall az a módszer, amelyet a Patológiai Intézet a Magyar Tudományos Akadémia Kémiai Kutatóközpontjával (KKKI) közösen fejleszt. A KKKI-ban, az Ötvös László által kidolgozott technika úgy kombinálja a már meglévő kemoterápiát a legmodernebb géntechnológiai módszerekkel, ahogyan azt korábban még soha nem próbálták. Az eljárás a kemoterápiában alkalmazott citosztatikumok, vagyis a sejtmérgek hatását fokozza oly módon, hogy közben a sejtek osztódását is lelassítja. A sejtek ugyanis általában nem képesek végtelen számú osztódásra – a rákos sejteket kivéve. A jelenség hátterében természetesen molekuláris biokémiai folyamatok állnak, és ezek egyikét többé-kevésbé sikerült megérteni nemrég. A magyarázat szerint az osztódás egészséges sejtekben azért nem folytatódhat örökké, mert minden sejthasadáskor egy-egy darab letörik a kromoszómák végéről, egy idő után pedig a sejt alkalmatlan lesz a további életre. A tumorsejtekben azonban egy enzim – a telomeráz – mindig pótolja a hiányzó kromoszómaszakaszokat, vagyis korlátlanul folytatódhat a sejtburjánzás. A KKKI kutatói a telomeráz enzim termelődését szabályzó gént egy speciális molekulával – úgynevezett antisense-szel – blokkolják, így a tumorsejtek szaporodása megáll. A kezelés hatását fokozza, hogy a génblokkoló vegyületet egy ismert és általánosan használt sejtméreg, a fluorouracil molekulájával kémiailag összekötik; a koktél így nemcsak megállítja a ráksejtek szaporodását, hanem azonnal meg is öli azokat. “Az egyelőre kutatási fázisban lévő fejlesztés hamarosan olyan stádiumba ér, amikor már ipari partnerek bevonására lesz szükség” – ígéri Jeney professzor.
KITARTÓ BEFEKTETŐK. Az N-Gene azonban nem adta fel: sikerült felkeltenie a San Franciscó-i Origin Capital érdeklődését. Az itthoni Hungarian Innovative Technologies Founddal (HITF) folytatott tárgyalásai szintén eredményesnek bizonyultak, így 2001 áprilisában az N-Gene összesen 6 millió dollárra tett szert befektetőitől, és hozzákezdhetett a klinikai próbák tervezéséhez.
S hogy mikor lehet gyógyszer BGP-15-ből? Ha minden jól megy, 6 év múlva. Berszán Ferenc, a HITF ügyvezető igazgatója úgy látja, hogy bár a befektetés nagy kockázattal jár, az esetleges óriási hozam miatt érdemes kockáztatni a területen. Garancia lehet a sikerre az N-Gene – méretét messze meghaladó tekintélyű – igazgatósága és tudományos tanácsadó testülete. A magyar céghez olyan hírességek csatlakoztak, mint Mike Brownstein, az amerikai National Institute of Health (NIH) genetikai laboratóriumának vezetője, Clay Abramson, a Merck gyógyszergyár egykori vezető jogásza, vagy David Alberts, az Arizona University onkológusa, az amerikai élelmiszer- és gyógyszerfelügyelet, az FDA onkológiai tanácsadó testületének tagja, aki az elmúlt húsz évben gyakorlatilag az összes amerikai rákgyógyszer fejlesztését végigkísérte. Berszán Ferenc mindezek mellett az N-Gene külön erősségének tartja, hogy a cég tarsolyában nem egyetlen potenciális termék van; ugyanis nemcsak egy gyógyszer, hanem egy kozmetikum jellegű készítmény, a bőrrák kialakulását megakadályozó napkrém kifejlesztésén is dolgoznak.
NAGY DOBÁS. Az igazi nagy dobás ugyan a BGP-15 bevezetése lenne, az N-Gene azonban a molekulacsalád hatására alapozva egy napvédő készítményt is előállított. Ebből akár egy éven belül termék lehet. A külsőleg bőrre felkenhető szer – krém, vagy zselé, esetleg hab; a formáról még nem született döntés – nemcsak a leégés ellen véd, hanem csökkenti a bőrrák kialakulásának kockázatát is. Mivel pedig minden eddigi vizsgálat igazolta a hatást, a szert humán klinikai próbáknak vetik alá, amelyek szeptemberben kezdődnek majd el Németországban. Az N-Gene napvédő készítmények gyártóinak akarja majd eladni termékét, amely valószínűleg egy már piacon lévő napvédő márkába kerülne be. Mivel a napvédők között nincs globális piacvezető, a magyar kutató-fejlesztő cég vezetői – a világ különböző régióiban – más-más gyártónak kívánják eladni a szer licencét. A termék, amennyiben hozza a várt árbevételt, ellensúlyozná a következő tőkeemelés körül várható kiszámíthatatlanságot.
