A Cell (Sejt) című folyóirat 2020. október 15-i számában közli az ELTE TTK Biológiai Intézetében működő Motorpharmacology kutatócsoport cikkét. Ebben Málnási-Csizmadia András és kollégái az általuk kifejlesztett, MPH-220 jelű gyógyszerjelölt preklinikai (emberi kipróbálás előtti) vizsgálatairól számolnak be igen részletesen.
A világelsőnek számító eredmények lényege, hogy a magyar fejlesztésű gyógyszerjelölt hatékonyan csökkenti az idegrendszeri sérülések (például stroke) utáni görcsös izomösszehúzódásokat, méghozzá úgy, hogy
Az erre az állapotra jelenleg forgalomban lévő gyógyszerek hatékonysága alacsony, valamint jelentős neurológiai, pszichiátriai és keringési mellékhatásokat okoznak. Az MPH-220 közvetlenül az izomösszehúzódásért felelős fehérjére, a miozinra hat, a preklinikai vizsgálatok eredményei szerint minden esetben kifejti hatását, és a nem váltja ki a fenti kedvezőtlen mellékhatásokat.
A szívizomzatban jelen lévő miozinra vannak már komoly gyógyszerjelöltek, de a vázizmokban lévő miozint még senkinek nem sikerült megcéloznia ilyen módon. Ezt hangsúlyozza a kutatási terület egyik legkiemelkedőbb nemzetközi szakértője is.
„Számomra nagyon izgalmas az MPH-220, az új generációs izomlazító gyógyszerjelölt fejlesztése. Az MPH-220 a világon az első vázizomspecifikus szer, mely jövőbeli gyógyszerként enyhítheti a lakosság közel 10%-át gyötrő, idegrendszeri sérülések következtében vagy krónikus derékfájásban kialakuló izomgörcsöket” – mondja James A. Spudich, a Stanford Egyetem Lasker-díjas professzora. Spudich három biotechnológiai gyógyszercég, a Cytokinetics, a MyoKardia és a Kainomyx társalapítója, amelyek a világon elsőként fejlesztettek ki gyógyszerjelölteket szívizom-miozinra. Ez egy új, dinamikus gyógyszerfejlesztési irány, aminek jelentőségét az is jelzi, hogy a terület első akvizíciója, a MyoKardia felvásárlása a múlt héten történt, a Bristol-Myers Squibb multinacionális gyógyszercég 13,1 milliárd dollárt fizetett a cégért.
A nagy kihívás
A rendkívül célzottan ható szer, az MPH-220 hatásmechanizmusát azok a vizsgálatok tárták fel, amelyeket a magyar kutatócsoport végzett el elsőként a világon: a párizsi Curie Intézettel együttműködve meghatározták a vázizmok összehúzódását végző miozin atomi szerkezetét.
„Jelentős tudományos kihívásnak számított, hogy egy olyan hatóanyagot fejlesszünk ki, ami hatékonyan oldja a görcsöket a vázizomban úgy, hogy a szívizom működését nem befolyásolja. A vázizmokban és a szívizomban működő miozinok nagyon hasonlóak egymáshoz, ezért meg kellett találni köztük azt az apró különbséget, amelynek kihasználásával a gyógyszerjelölt csak az egyikre hat. Mi fedeztük fel, hogy van egy nagyon apró, megcélozható különbség a miozin szívében, a hatalmas fehérjemolekulának mindössze egyetlen építőkockájában, egyetlen aminosavban” – mondja a kutatócsoport tudományos igazgatója, Dr. Gyimesi Máté.
Felvonóhidak és beékelődések
„Egyszerű hasonlattal az MPH-220 működését úgy lehet elképzelni, hogy felépítünk egy játékvárat sok száz építőkockából, majd felépítünk egy ugyanolyan várat egy ugyanolyan építőkocka-készletből, de a vár egyik nagyon fontos pontján, mondjuk a vár felvonóhídjánál egyetlen építőkockát megváltoztatunk. A változtatás miatt a várat ostromlóknak lehetősége nyílik arra, hogy mondjuk egy ékkel megakadályozzák a felvonóhíd felhúzását, míg a másik változatnál ez nem lehetséges” –részletezte Dr. Gyimesi Máté
Ehhez hasonló történik a magyar kutatócsoport hatóanyagának esetében is. A vázizmokban a hatóanyag be tud ékelődni a miozin legfontosabb, az összehúzódást lehetővé tévő részletébe, viszont a szívizom miozinba nem. A beékelődés miatt a vázizmaink összehúzódása nem tud megtörténni,
Miért nem lazul el a teljes vázizomzat?
Felmerül a kérdés, hogy ha az MPH-220 a vázizmokra hat, akkor a hatására miért nem lazul el a teljes vázizomzat? Ennek magyarázata is az előbbiekben keresendő. A vázizmok miozinjainak kb. fele ugyanis olyan miozintípusból áll, mint amilyen a szívizomban található. A hatóanyag ezt a miozintípust a vázizmokban sem gátolja, így megmarad a mozgásképességhez szükséges izomtónus. A jelenleg alkalmazott gyógyszerek esetében a teljes izom elernyed, mert az izom beidegzését gátolják, így a betegek enyhe túladagoláskor is átmeneti, de teljes izomtónus-vesztést szenvedhetnek el.
Látványos felvételek
Az MPH-220 hatása az állatkísérletekben nagyon látványos, ez a kutatócsoport által közzétett videókon is egyértelműen látható. A szer hatására a kísérleti patkányok mozgása igen jelentősen javult, mert megszűntek az izomgörcseik.
A kísérleti eredmények szerint az MPH-220 felszívódása a szájon át történő kezelés után rendkívül hatékony, az izomgörcsökre kifejtett hatása 24 órán keresztül megmarad. Egy ilyen tulajdonságú gyógyszer később lehetővé tenné a betegek kíméletes és hatékony kezelését. A magyar kutatócsoport azt is kimutatta, hogy a hatóanyag nem befolyásolja a sejtek működését szabályozó útvonalakat és nem mutagén, azaz nem károsítja a genetikai állományt.
Az állatkísérletekhez egy mesterséges intelligencián alapuló tesztrendszert fejlesztett ki a projekt informatikai támogatását nyújtó Printnet Kft., amelyben az állatok mozgását 3D-ben, szubmilliméteres pontossággal követhették. A mélytanulási algoritmusok alkalmazása megerősítette, hogy az állatokban idegrendszeri sérülés hatására kialakuló izomspaszticitást az MPH-220 kezelés az egészséges szintre javítja.
Jövőre kezdődnek a klinikai vizsgálatok
A klinikai vizsgálatok első, a hatóanyag biztonságosságát tesztelő fázisát Magyarországon, egy akkreditált fázis 1-központban végzik. A vizsgálatot a Nemzeti Kutatási, Fejlesztési és Innovációs Hivatal is finanszírozza, erről 2020. május elején írták alá a felek a megállapodást. Jelenleg a vizsgálat előkészítése és a hatóanyag gyártása zajlik, amelyből jövő év elején kapják meg az első adagokat a vizsgálatba önkéntesen jelentkező egészséges vizsgálati alanyok.
A stroke és más idegrendszeri betegségek, sérülések után a páciensek közel 40 százalékánál jelentkezik az izmok görcsös összehúzódása. Az élethosszig tartó, sokszor folyamatosan romló állapot körülbelül 60 millió ember életét nehezíti meg világszerte, az ő kezelésük becsült költsége meghaladja az 500 milliárd dollárt.
„A páciensek nagyobb részénél nem kellően hatásosak a ma alkalmazott spaszticitás-csökkentő szerek, illetve megfelelő dózisú alkalmazásukat mellékhatásaik lehetetlenné teszik. A stroke-kal foglakozó szakemberek nevében mondhatom, hogy égető szükség lenne egy új gyógyszerre. Bízunk benne, hogy néhány éven belül bekerül az orvosi gyakorlatba” – mondja Dr. Szapáry László docens, a Magyar Stroke Társaság elnöke.
