A rocktörténelem egyik legmeghatározóbb szerelmes- és alkotópárja már találkozásuk pillanatától kezdve megosztotta a nagyközönséget. Kezdve azzal, hogy mind Lennon, mind pedig Ono házasok voltak, amikor kapcsolatot kezdtek egymással – arról nem is beszélve, hogy a japán bankárcsaládból származó Yoko és a liverpooli munkásgyökerekkel rendelkező Lennon első blikkre nem tűntek túlságosan egymáshoz valónak.
Lennon visszaemlékezése szerint történetük 1966. november 9-én kezdődött Londonban, amikor az akkor már milliomos Beatle betévedt a nő kiállítására az Indica Gallerybe, Ono pedig felajánlotta a férfinek, hogy 5 schillingért részt vehet a performaszban, és beverhet egy szöget az egyik kiállított fadeszkába. Lennon válasza erre állítólag az volt, hogy állapodjanak meg, ő most ad a nőnek képzeletbeli 5 schillinget, ezért pedig cserébe képzeletben beáll ácsnak. Találkozásuk részleteiről azonban létezik egy második verzió is, mégpedig Paul McCartney emlékei alapján – McCartney szerint Lennon és Ono még 1965-ben futottak össze először, amikor a nő John Cage egyik könyvéhez keresett zenészeket (pontosabban eredeti kottákat), McCartney pedig azzal hajtotta el, hogy ő ugyan nem hajlandó kiadni a kezéből a saját szerzeményeit, de keresse meg Lennont, hátha vele több szerencsével jár.
A találkozás után a két művész állítólag azonnal egymásba bonyolódott, amikor pedig Lennon felesége, Cynthia szóvá tette a folyamatos késői telefonokat, Lennon annyit válaszolt, hogy Ono csak pénzt akar tőle szerezni az „avantgarde baromságaira”. A konfliktus 1968 májusában robbant, amikor Cynthia arra tért haza a vakációjából, hogy Lennon és Ono ott teáznak a családi asztalnál, a nő pedig az ő fürdőköpenyét viseli. Cynthia azonnal beadta a válást, amit 1968 novemberére mondtak ki – pár hétre rá Ono elvetélt a pár első gyermekével, akinek a John Ono Lennon II nevet adták.
Lennon és Ono a stúdióban és a színpadon is megtalálták a közös hangot – többek között éppen ezért vonult be Ono a rocktörténelembe úgy, mint “a nő, aki feloszlatta a Beatlest“. A kritikusok szerint Ono ráerőltette saját nézeteit és művészetét Lennonra, aki pedig ennek hatására elhanyagolta a „gombafejűeket” – ráadásul McCartney és Ono a beszámolók szerint híresen ki nem állhatták egymást, Lennon azonban szinte „összenőtt” új párjával, így a konfliktus elkerülhetetlen volt.
A pár kapcsolatát már a kezdetektől beárnyékolták a drogok és az előző szerelmek. Ono előző házasságából származó lányát, Kyokót az exférj, Anthony Cox 1971-ben elrabolta az anyjától, és minden kapcsolatot megszakított vele. Apa és lánya Lennon meggyilkolása után ugyan küldött egy részvéttáviratot Onónak, a hollétükkel kapcsolatban azonban egészen 1994-ig csak találgatni lehetett – Kyoko ekkor ugyanis felvette a kapcsolatot az anyjával. Lennon válása sem zajlott zökkenőmentesen, a férfi elvesztette fia, Julian felügyeletei jogát, a gyermek közelségének hiányán pedig haláláig nem tudta magát túltenni.
A problémák és a folyamatos stressz hatására a pár 1973-ban egy időre külön költözött, majd két évvel később kibékültek, és megszületett közös gyermekük, Sean. A kisfiú születése után Lennon teljesen visszavonult a színpadról és azon volt, hogy otthonmaradó édesapaként viselje gondját a gyereknek, akit ezúttal senki sem akart elvenni tőle – őt akarta még lefekvés előtt látni 1980. december 8-án, ahelyett, hogy Onóval az előzetes terveknek megfelelően vacsorázni mentek volna az egész napos stúdiózás után. Mark David Chapman a lakásuk bejárata előtt lőtte le a zenészt, Yoko Ono szeme láttára.
