A kétszeresen Oscar-díjra jelöltt színészt Magyarországon inkább a mozi világából ismerik. Malkovich úgy vallja, a filmezés csak a pénz miatt érdekes, mert igazi otthonának a színházat tekinti.
John Malkovich, horvát, skót és német ősök leszármazottja, az illinoisi Christopherben született 1953-ban, és a közeli Bentonban nőtt fel. Egyetemi tanulmányait a Kelet-Illinoisi Egyetemen kezdte, majd az Illinoisi Állami Egyetemen fejezte be, színház szakon, bár diplomáját csak 2005-ben kapta kézhez – utolsó vizsgájáról ugyanis, mivel a teremben „meleg volt és büdös” inkább kisétált.
Az ügynök halála című darabban Dustin Hoffman oldalán játszhatott. A darab televíziós változatában nyújtott teljesítményéért 1985-ben Emmy-díjat kapott.
Malkovich 1982-től 1988-ig élt házasságban Glenne Headlyvel, akivel 1988-ban azért váltak el, mert Malkovich a Veszedelmes viszonyok forgatásán viszonyba bonyolódott Michelle Pfeifferrel. Második feleségével, a rendezőasszisztens Nicoletta Peyrannel az Oltalmazó ég című film forgatásán ismerkedett meg. 1989 óta élnek boldog házasságban, két gyermekük, Amandine 1990-ben, Loewy pedig 1992-ben született.
A mai napig rendszeresen feltűnik színházi szerepekben; tizenöt évig élt családjával Dél-Franciaországban, ahol szintén színházi színészként dolgozott, francia nyelven. Jelenleg a massachusettsi Cambridge-ben lakik.
