Magyar világsiker: 70 éves rejtélyt oldottak meg

Világraszóló magyar áttörés történt a veleszületett immunitás működésének megértésében, amely a későbbiekben hozzájárulhat egyes vesebetegségek és a leggyakrabban vaksághoz vezető időskori makuladegeneráció gyógyításához. Nagyjából ennyit sikerült kívülállóként, sok-sok évvel a középiskolai biológia és kémia órák után megértenünk az ELTE honlapján megjelent hírből, ami az egyetem és az MTA tudósainak eredményeit részletezi.

Megkerestük a kutatás egyik vezetőjét, Pál Gábort, az ELTE TTK Biokémia Tanszékének docensét, magyarázza el nekünk, miről is van szó, hogy ne csak büszkék legyünk a magyar sikerre, de azt is tudjuk, miért lehetünk azok. Aki kikezdhetetlen, egzakt választ vár, az olvassa el a Scientifc Reports lapban közölt cikküket – itt és most a 24.hu-nak nyilatkozó tudós segítségével a közérthetőségre törekedtünk.

Kemény, robusztus támadás

Kezdjük azzal, hogy az emberi szervezetet az immunrendszer oltalmazza a mikrobák és a veszélyesen megváltozott saját sejtjeink támadásaitól. A rendszer egyes elemei már embriókorban kialakulnak, és változatlanok maradnak halálunkig, ezeken alapul az úgynevezett veleszületett immunválasz. Ez a védelmi vonal nem tökéletesen célzott, de folyamatosan készenlétben áll, és azonnali válaszreakcióra képes.

A rendszer más elemein alapul az adaptív (alkalmazkodó) immunválasz, ami a támadóhoz idomuló, célzottabb válaszreakciót fejleszt ki az életünk során. Ennek kifejlődéséhez hetek kellenek – a veleszületett rendszer ez idő alatt is részleges védelmet biztosít – , de a megoldást akár egy életre megjegyzi, és egy következő támadásnál szinte azonnal bevetheti. Ezt aknázzuk ki az ellenanyag termelést kiváltó védőoltásokkal.

Most a veleszületett rendszerről lesz szó, amely az adaptív rendszer nélkül is képes megkülönböztetni testünk ép, egészséges sejtjeit a rosszindulatúan megváltozott saját és az idegen sejtektől, azaz a mikrobáktól, kórokozóktól. Utóbbiak ellen kemény, robusztus támadást indít.

Igyekszünk kerülni a szakszavakat, de még egy: a veleszületett immunválaszon belül létezik egy körülbelül 40 fehérje hálózatából álló, úgynevezett komplementrendszer. Feladata, hogy felismerje a mikrobákat vagy a hibás sejteket, “rájuk tapadjon” és fizikailag megjelölje őket, mint kivágandó fákat az erdőben, de inkább, mint kiiktatandó célpontokat a harcmezőn.

Tényleg él a háborús példa: lézerrel megjelölik a célpontot, amit a kilőtt rakéta árkon-bokron keresztül követ és elpusztít, csak itt nem rakéták, hanem falósejtek lendülnek támadásba – magyarázza Pál Gábor.

Felderítők és szamurájok

A komplementrendszer nem csak falósejtek bevonásával, hanem önmagában is képes pusztításra. A célponthoz tapadó felismerő fehérjék, a felderítők, alapállapotban inaktív fehérje-hasító enzimekkel, úgynevezett proteinázokkal egy csapatban mozognak. Ez utóbbiak lesznek a példánkban a szamurájok, amik egyelőre meg vannak béklyózva.

Amint megtörtént a felismerés, a felderítők oldalba bökik az egyik szamurájt, aminek a béklyója meglazul, és képessé válik egy másik szamuráj béklyójának levágására. Amint “kiszabadították” egymást, a szamurájok precíz kaszabolásba kezdenek.

Megvágják például azt a vérben keringő fehérjét, ami ettől megbonthatatlanul rágyógyul a felismert betolakodóra (ő lesz a „lézerjel”). Csakhogy ez nemcsak a falósejtek számára lesz jel, de egy soklépéses térbeli fehérje-kirakós játékot is beindít, amiben egy sor fehérje egymáshoz tapadva csatornát képez a sejt membránján, kifúrja a sejt oldalát, annak halálát okozva.

Veszélyes övezet

A lézerjel nemcsak a szamurájok hatására kerül fel a sejtekre, hanem nagyon kis ütemben minden sejtre időről-időre spontán is rákerül. Az arra felkészült, egészséges saját sejtjeink képesek aktívan eltávolítani magukról ezt a jelet, míg a legtöbb kórokozó, vagy a saját beteg sejtjeink nem képesek erre. Az immunrendszer tehát ezzel a módszerrel folyamatosan kóstolgatja, hogy ki saját, ki nem, ki hordoz veszélyt a többiekre, és ki nem.

A komplementrendszernek három ága van. Minket most kettő érdekel, az egyik a lektin út. Ennek a felderítői evolúciósan ősi, közös molekulamintázatokat ismernek fel a mikrobákon, és az említett szamuráj kaszabolások révén megjelölik azokat.

Három szamurájjal járnak egy csapatban, nevük MASP-1, MASP-2, és MASP-3. Az első kettőnek a feladata (többek közt ugyanennek a kutatógárdának a korábbi munkássága nyomán) már ismert volt, de a legkésőbb, 15 éve felfedezett MASP-3 harcosról úgy tűnt, a kardját soha nem használja, így rejtély volt, egyáltalán miért van a csapatban.

A másik minket érdeklő ág, az úgynevezett alternatív út, a vérplazma egyik leghatékonyabb antimikrobiális folyamata. A komplementrendszer sejtpusztítása során ez helyezi el a lézerjelek 80-90 százalékát. Nagyjából úgy működik, hogy ahol már van egy lézerjel, a mellé tesz még vagy tízet. Ezzel a szamurájok által már felhelyezett, és a spontán felkerült lézerjeleket is nagyban felerősíti.

Ezen az úton a D-faktor nevű szamuráj vágja le a lézerfelhelyező harcos béklyóját. Ez a kulcsfontosságú enzim egészen kivételes módon nem bilincsben, hanem eleve levágott béklyójú állapotban található meg a keringésben. Amíg tehát a többi proteináz szamuráj lebéklyózva utazik a vérben, és csak a felderítő jelére tudja levágni a többiek béklyóját, addig a D-faktor béklyó nélkül kószál, és azonnal támadhat.

Szamuráj-bénítók evolválása – két legyet egy csapásra

Mi pedig ezzel eljutottunk az ELTE TTK és az MTA TTK kutatóinak áttöréséhez. A D-faktort 70 éve ismeri a tudomány, de arra mindeddig nem sikerült választ találni, hogy az általános elvnek ellentmondva ez a proteináz miért található mindig béklyómentes állapotban a keringésben. Példánkhoz visszatérve: miért kószál béklyó nélkül, illetve “ki és mikor” szabadítja meg tőle?

Emlékszünk még, hogy a komplementrendszer lektin ágában három szamuráj szerepelt, amiből már csak a MASP-3 szerepe maradt rejtély? Nos, a rejtélyt tudósaink fejtették meg.

Mesterséges evolúcióval kifejlesztettek 3 szamuráj-bénító fehérjét: mindegyik csak az egyik szamurájt bénította meg. Amikor a MASP-3 bénító fehérjét beadták a vérbe, a D-faktoron rajta maradt a béklyó, amit senki más nem tudott levágni! A kutatók egy csapásra megoldották a 70 éves rejtélyt, hogy ki aktiválja a vérben a D-faktort, és egyben megfejtették a MASP-3 szamuráj szerepének 15-éves rejtélyét is.

A MASP-3 szamuráj olyan gyorsan és hatékonyan kaszabol, hogy a D-faktort mindeddig csak aktív, béklyótlan állapotban találták meg a vérben, holott ma már világos, hogy oda megbéklyózva kerül be.

Mindez a gyakorlatban

A D-faktor titkának felfedése a gyakorlatban azért fontos, mert ez a proteináz, mint az alternatív út legfelső irányítója, erősen befolyásolja a komplement válasz hevességét, erejét – az immunválasz pedig egy igencsak szabályozandó folyamat. Ha gyengécske, az súlyos fertőzésekhez vezet, de a túlműködése is veszélyes: megtámadja a szervezet saját, egészséges sejtjeit.

Az időskorban tapasztalható, sokszor vakságot okozó makuladegeneráció hátterében az eddigi ismeretek szerint a komplementrendszer túlműködése áll. Hasonló a helyzet többfajta vesebetegség esetén is. A D-faktor aktiváció mechanizmusának megismerése új lehetőséget azonosított ezeknek a betegségeknek a gyógyítására, megelőzésére.

Az eredmény két együttműködő kutatócsoport érdeme. Az Eötvös Loránd Tudományegyetem Természettudományi karán zajló kutatást Pál Gábor docens vezette, míg a Magyar Tudományos Akadémia Természettudományi Kutatóközpontjában végzett kísérleteket Dobó József és Gál Péter irányította.