A 34 esztendős filmcsillag olyan produkciókkal lett népszerű, mint a Pleasantville, a Kegyetlen játékok és a Doktor Szöszi. Az Amerikai Filmakadémia díját 2005-ben nyerte el A nyughatatlan című drámában nyújtott alakításáért. Az életrajzi filmben a Johnny Cash-t játszó Joaquin Phoenix partnere volt.
Witherspoont új filmje, a Honnan tudod? című romantikus komédia amerikai bemutatója előtt érte a megtiszteltetés. A Walk of Fame csillagai közül a 2425. lett az övé.
A Honnan tudod? című vígjátékban – amely januárban kerül a magyar mozikba – egy magánéletével bajlódó korábbi sportolót alakít olyan neves kollégák társaságában, mint Jack Nicholson és Owen Wilson.
