Az apai ágon litván és orosz zsidó, anyai ágon katolikus ír és olasz származású Penn kaliforniai művészcsaládba született. Jogásznak készült, ám végül a színészi pályát választotta, 1981-ben közel kétezer jelentkező közül választották ki a Takarodó című katonai dráma egyik szerepére. A következő évben már szakmai (és anyagi) sikert aratott a Változó világ című film főszerepében. A feladataira elmélyült környezettanulmányokkal készülő színész a fiatalkorúak börtönében játszódó Nehézfiúk kedvéért egy időre – ekkor még saját elhatározásából – fegyintézetbe költözött, ahol igazi bűnözőnek nézték, s keményen fegyelmezték.
1985-ben egy videoklip forgatásán ismerkedett meg a popsztár Madonnával, akivel négy évig alkottak egy párt. A életük minden mozzanatátról beszámolt, akkoriban Penn inkább az énekesnő férjeként volt ismert. Nem is véletlenül, mert erre az időszakra esett pályafutása mélypontja: a feleségével forgatott Sanghaji meglepetésben még a legpocsékabb alakításért járó Arany Málna-jelölést is “kiérdemelte”. Válása után aztán kiköszörülte a csorbát: a Brian de Palma rendezte A háború áldozatai című vietnámi háborús drámában erőszakos katonaként, majd a Nem vagyunk mi angyalok című vígjátékban már ismét dicsérte a kritika. A kilencvenes évektől Robin Wright színésznővel élt együtt, akitől két gyermeke is született, ez a házasság néhány hete ért véget.
Penn alkatához leginkább az erős, de sérülékeny karakterek állnak közel. Ilyen volt a Ments meg, Uram halálraítéltje is, amelyért 1995-ben először jelölték Oscar-díjra, összesen öt jelöléssel dicsekedhet. A filmvilág legrangosabb kitüntetését 2003-ban A titokzatos folyó bosszúszomjas apa szerepéért, tavaly pedig Harvey Milk melegjogi aktivista megformálásért kapta meg. Érdekesség, hogy ő az egyetlen férfi színész, akit Woody Allen-filmben (A világ második legjobb gitárosa) nyújtott alakításért Oscarra jelöltek – leszámítva persze magát Allent.
1991 óta rendez is, az Indián vért a vietnámi háború és egy Bruce Springsteen dal ihlette, Az ígéret megszállottja (főszerepben kedvenc színészével, Jack Nicholsonnal) Dürrenmatt nyomán készült.
Sean Penn a közéletben is aktív, s jobbára sarkos állásfoglalásaival hívja fel magára a figyelmet. Többször felemelte szavát az iraki háború ellen, 2002-ben még egy George W. Bush elnököt támadó fizetett újsághirdetést is közzétett, elutazott Irakba és Iránba, a kommunista Kubába, felkereste Hugo Chávez venezuelai elnököt, a tavalyi Oscar-gálán az egyneműek házassága mellett állt ki. Többször került bajba heves vérmérséklete miatt: feleségei többször jelentették fel bántalmazás miatt, emeltek vádat ellene vandalizmus és a közlekedési szabályok megsértése miatt, 1987-ben pedig egy lesifotós megverése miatt 33 napot rács mögött kellett töltenie.
